Con upadacitinib nei pazienti con malattia di Crohn moderata-grave miglioramento della diarrea e del dolore addominale già dalla prima settimana di trattamento
Durante il congresso ECCO2023 dell’European Crohn’s and Colitis Organisation sono stati presentati i risultati di alcune sottoanalisi che evidenziano il profilo di efficacia e sicurezza di upadacitinib nei pazienti con malattia di Crohn moderata-grave con miglioramento della diarrea e del dolore addominale già dalla prima settimana di trattamento. I pazienti hanno raggiunto la remissione clinica in tempi decisamente più rapidi rispetto al placebo e con risultati endoscopici clinicamente significativi stabili anche dopo 1 anno e indipendenti dal precedente trattamento biologico del paziente. Inoltre, è stato anche mostrato che i pazienti in trattamento con corticosteroidi hanno ridotto gradualmente e interrotto questi farmaci grazie alla terapia con upadacitinib che gli ha concesso di raggiungere miglioramenti clinici ed endoscopici.
Upadacitinib (UPA), un inibitore JAK selettivo orale, ha dimostrato un’efficacia superiore per la remissione clinica rispetto al placebo (PBO) e un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con malattia di Crohn (CD) da moderatamente a gravemente attiva in 2 studi di induzione di fase 3, U-EXCEL e U-EXCEED.
La prima sottoanalisi ha valutato l’efficacia di UPA 45 mg una volta al giorno (UPA45) sul miglioramento sintomatico precoce per i primi 15 giorni di trattamento, utilizzando i dati aggregati di U-EXCEL e U-EXCEED.
U-EXCEL e U-EXCEED sono studi multicentrici, in doppio cieco, controllati da PBO che hanno arruolato pazienti con frequenza media giornaliera di feci molto molli o liquide (SF) pari o superiore a 4 e/o punteggio del dolore addominale (APS) ≥2 al basale, più un Simple Endoscopic Score per la malattia di Crohn pari o superiore a 6 (≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata), escludendo la componente di restringimento.
I pazienti (n=1021) sono stati randomizzati (rapporto 2:1) a ricevere UPA45 (n=674) o PBO (n=347) per 12 settimane. La prima dose del farmaco in studio è stata somministrata il giorno 1. Sono stati valutati il miglioramento dei sintomi giornalieri di feci liquide e dolore addominale, oltre al tempo al primo raggiungimento della remissione clinica giornaliera di SF/APS.
I pazienti trattati con upadacitinib 45 mg hanno sperimentato un miglioramento significativo dei sintomi giornalieri rispetto ai pazienti trattati con placebo, raggiungendo contemporaneamente SF <3 e APS ≤ 1 a partire dal giorno 3 (9,6% UPA vs. 5,8% PBO) (p≤0,05).
La differenza rispetto al PBO è stata mantenuta fino al giorno 15 (p≤0,05), ad eccezione del giorno 4 (p=0,0518). Risultati simili sono stati riscontrati valutando ciascun sintomo separatamente, con una percentuale maggiore di pazienti che hanno ricevuto UPA45 raggiungendo SF<3, a partire dal giorno 5 (31,6% UPA vs. 23,1% PBO).
I pazienti trattati con UPA hanno raggiunto la significatività per APS≤1 a partire dal giorno 6 (49,1% UPA vs. 39,3% PBO), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Le differenze dal PBO sono state mantenute fino al giorno 15 per entrambi i sintomi (p≤0,01 per entrambi gli endpoint). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con UPA45 ha anche dimostrato una riduzione di almeno il 60% della SF entro il giorno 5, rispetto al PBO, che è stata mantenuta fino al giorno 15 (p≤0,01).
I pazienti trattati con UPA45 hanno raggiunto la remissione clinica giornaliera SF/APS significativamente prima rispetto ai pazienti trattati con PBO (tempo mediano alla remissione clinica: 13 giorni UPA45 vs 32 giorni PBO; p<0,0001).
In conclusione, da questa analisi emerge che i pazienti che hanno ricevuto upadacitinib al dosaggio di 45 mg una volta al giorno hanno migliorato significativamente i sintomi giornalieri di diarrea o dolore addominale entro la prima settimana di trattamento e hanno raggiunto la remissione clinica giornaliera più velocemente rispetto ai pazienti trattati con PBO, fornendo un rapido sollievo dai sintomi.
La seconda sottoanalisi ha considerata sempre i dati degli studi sopramenzionati e ha valutato gli esiti endoscopici in pazienti con o senza una storia di fallimento biologico (risposta inadeguata o intolleranza) tra coloro che ricevevano il trattamento con UPA.
I pazienti hanno ricevuto UPA 45 mg una volta al giorno (QD; UPA45) o PBO (2:1) per 12 settimane (settimane). I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica SF/APS dopo 12 settimane di trattamento con UPA45 (diminuzione ≥ 30% della SF giornaliera molto molle/liquida e/o riduzione ≥ 30% della APS giornaliera del dolore addominale senza che sia peggiorato rispetto al basale) sono stati nuovamente randomizzati (1:1:1) a UPA 30 mg QD (UPA30), UPA15 mg QD (UPA15) o PBO per 52 settimane di mantenimento.
La risposta/remissione endoscopica è stata valutata mediante lettura centrale all’induzione alla settimana 12 e al mantenimento alla settimana 52. Gli eventi avversi (AE) sono stati valutati fino alla settimana 52. La significatività statistica nei confronti non è stata valutata a causa dell’incapacità di controllare l’errore di tipo I nell’analisi dei sottogruppi.
Le caratteristiche/dati demografici al basale erano simili tra i gruppi di trattamento. Nella popolazione di induzione aggregata (U-EXCEED+U-EXCEL), il 72,0% dei pazienti con UPA45 e il 71,5% con PBO avevano una storia di precedente fallimento biologico.
Nello studio U-ENDURE, il 73,4% dei pazienti con UPA15, il 75,6% con UPA30 e il 76,4% con PBO avevano una storia di precedente fallimento biologico. Nei pazienti senza o con fallimento biologico, l’UPA ha dimostrato tassi più elevati di risposta endoscopica rispetto al PBO alla settimana 12 (52,0%, 35,7% UPA45 vs 16,2%, 5,3% PBO) e alla settimana 52. Allo stesso modo, nei pazienti senza o con una storia di fallimento biologico, l’UPA ha mostrato tassi più elevati di remissione endoscopica alla settimana 12 (36,0%, 19,6% UPA45 vs. 10,1%, 2,8% PBO) e alla settimana 52.
Sono state riscontrate differenze rispetto alla PBO nella risposta endoscopica o nella remissione nei pazienti che sono rimasti in risposta/remissione dall’ingresso del mantenimento alla settimana 52 per entrambe le dosi, indipendentemente dalla precedente storia di fallimento biologico. Il trattamento con UPA è stato ben tollerato, senza che siano stati osservati nuovi rischi per la sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto del farmaco.
Upadacitinib ha raggiunto risultati endoscopici clinicamente significativi, che sono stati mantenuti fino a 1 anno, indipendentemente dal precedente trattamento biologico del paziente, con un profilo di sicurezza accettabile.
Il terzo studio è un’analisi post hoc che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib tra i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave che hanno ricevuto corticosteroidi al basale negli studi clinici di fase 3 U-EXCEL, U-EXCEED e U-ENDURE.
I corticosteroidi (CS) possono essere utilizzati per l’induzione della remissione nella malattia di Crohn (CD); tuttavia, effetti collaterali, tossicità e bassi tassi di guarigione della mucosa possono limitarne l’uso a lungo termine. La sicurezza e l’efficacia di upadacitinib (UPA), un inibitore orale selettivo della Janus chinasi, sono state valutate tra i pazienti con CD che ricevevano questo farmaco insieme ai corticosteroidi al basale negli studi clinici di fase 3.
In 2 studi di fase 3 (U-EXCEL; U-EXCEED), i pazienti con CD da moderata a grave sono stati randomizzati all’induzione di 12 settimane con UPA 45 mg una volta al giorno (QD) o placebo (PBO).
I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica a UPA 45 mg sono stati randomizzati nuovamente nello studio U-ENDURE a UPA 30 mg QD, UPA 15 mg QD o PBO per un periodo di mantenimento di 52 settimane.
Sono stati inclusi i pazienti che assumevano CS al basale o alla settimana 0 di mantenimento (fine dell’induzione). Una riduzione del CS è iniziata alla settimana 4 di induzione ed è continuata durante il mantenimento.
Gli endpoint includevano la percentuale di pazienti che hanno interrotto l’uso di CS (senza CS) alla settimana 12 o almeno 90 giorni prima della settimana 52 e hanno raggiunto la remissione clinica in base alla frequenza delle feci/punteggio del dolore addominale o all’indice di attività della malattia di Crohn (CDAI), migliorato risposta clinica, hanno avuto una diminuzione di almeno 100 punti nel CDAI rispetto al basale, raggiunta la remissione endoscopica e risposta endoscopica alla settimana 12 e alla settimana 52.
È stata registrata la dose giornaliera di CS (in dosi equivalenti di prednisone). La sicurezza è stata valutata attraverso l’induzione e il mantenimento.
Dei 1021 pazienti valutati, 358 (35,1%) stavano assumendo CS al basale (dose media giornaliera equivalente di prednisone, 23,0 mg). Maggiori cambiamenti rispetto al basale nella dose giornaliera media di CS sono stati osservati con UPA vs PBO alla settimana 12 di induzione (-17,3 mg vs -10,7 mg); questi cambiamenti sono stati mantenuti alla settimana 52 di mantenimento (UPA 30 mg, -16,4 mg; UPA 15 mg, -17,4 mg; PBO, -14,7 mg).
La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% della dose giornaliera di CS era più alta con UPA rispetto a PBO alla settimana 12 di induzione tra i pazienti che assumevano CS al basale (72,6% vs 48,4%) e alla settimana 52 tra i pazienti che assumevano CS al basale o alla settimana 0 di mantenimento (UPA 30 mg, 49,2%; UPA 15 mg, 44,4%; PBO, 11,1%).
Una percentuale significativamente più alta di pazienti che assumevano UPA rispetto a PBO era priva di CS e ha raggiunto la remissione clinica, la risposta clinica, la risposta endoscopica e la remissione endoscopica alla settimana 12 e alla settimana 52. I tassi di eventi avversi (AE), eventi avversi gravi e interruzione erano comparabili tra i gruppi. Le infezioni gravi, le infezioni opportunistiche e gli eventi di herpes zoster erano numericamente più alti con UPA vs PBO.
Questa analisi evidenzia che i pazienti con malattia di Crohn che assumevano corticosteroidi sono stati in grado di ridurre gradualmente e interrompere il loro regime CS e sperimentare miglioramenti clinici ed endoscopici con il trattamento UPA durante i periodi di induzione e mantenimento.
Colombel, J.F. et al., DOP38 Upadacitinib Therapy Reduces Crohn’s Disease Symptoms Within the First Week of Induction Therapy.
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Feagan, B.G et al., OP17 Upadacitinib Improves Endoscopic Outcomes in Patients with Moderate to Severely Active Crohn’s Disease Irrespective of Previous Failure to Respond to Biologics or Conventional Therapies.
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Marla C. Dubinsky et al., Corticosteroid discontinuation and clinical outcomes in patients with moderately to severely active Crohn’s disease treated with upadacitinib
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