Crohn: una review pubblicata su Drug Design, Development and Therapy descrive in dettaglio il meccanismo d’azione e le strategie di dosaggio di risankizumab
Una review pubblicata su Drug Design, Development and Therapy descrive in dettaglio il meccanismo d’azione e le strategie di dosaggio di risankizumab, un anticorpo monoclonale mirato all’interleuchina 23 (IL-23) per il trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave. Gli autori sottolineano l’efficacia nell’induzione della remissione di malattia e nel mantenimento supportata dai dati derivanti dagli studi clinici disponibili, nonché da una valutazione della sicurezza del farmaco per l’uso nella malattia di Crohn e in altre malattie immuno-mediate.
Sebbene ci siano crescenti opzioni di terapia biologica per i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave, molti di essi anche negli studi clinici non riescono a raggiungere la remissione della malattia.
Esiste infatti una significativa perdita di risposta alla terapia biologica; pertanto, sono necessarie maggiori opzioni per la gestione della malattia refrattaria.
Risankizumab, recentemente approvato per il trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave, è un anticorpo monoclonale umanizzato mirato alla subunità p19 dell’interleuchina 23 (IL-23). Questa interleuchina fa parte della famiglia di citochine IL-12, che consiste di quattro citochine IL-12, IL-23, IL-27 e IL-35.
Si ritiene che queste citochine siano parte integrante nel differenziare le risposte T-helper (Th)-1 e −17.
IL-23 è coinvolta nella segnalazione e nella funzione delle vie Th-17. Questa attivazione innesca la Janus chinasi e il trasduttore di segnale e attivatore delle vie di trascrizione (STAT). Anche altri percorsi che coinvolgono l’immunità innata vengono interrotti, promuovendo l’infiammazione intestinale.
La ricerca mostra sempre più che questo percorso coinvolgente l’IL-23 è un importante contributo alla significativa infiammazione intestinale patologica nella malattia infiammatoria intestinale. Ad esempio, la ricerca traslazionale mostra alti livelli sierici di IL-23 nei pazienti con colite ulcerosa (UC) che sono correlati alla gravità della malattia. È stata dimostrata una maggiore espressione dell’mRNA di p19 dell’IL 23 in pazienti con malattia di Crohn rispetto a volontari sani. In alcuni pazienti con IBD, studi genetici hanno trovato un polimorfismo a singolo nucleotide nei recettori IL-23. Questo potrebbe suggerire un collegamento con la suscettibilità alla malattia.
Nel trattamento della malattia di Crohn attiva da modera a grave, i pazienti ricevono tre dosi di induzione endovenosa di 600 mg nell’arco di almeno un’ora alle settimane 0, 4 e 8.
Poi iniziano 180 mg/1,2 ml o iniezioni da 360 mg/2,4 ml alla settimana 12 e continuano ogni 8 settimane con un dispositivo iniettore corporeo. Prima dell’utilizzo il farmaco va conservato in area refrigerata e va lasciato riscaldare a temperatura ambiente (almeno 45-90 minuti). I pazienti caricano una cartuccia preriempita che viene inserita nel dispositivo corporeo di iniezione per iniettare il farmaco nella parte anteriore superiore della coscia o nell’addome (almeno 2 pollici dall’ombelico) dopo aver pulito l’area con un alcool.
Il dispositivo corporeo di iniezione fa lampeggiare una spia quando è pronto e il paziente preme un pulsante di avvio grigio che si apre permettendo la fuoriuscita di un piccolo ago di calibro 29. Il farmaco funziona in un periodo di circa 5 minuti.
Nella review gli autori descrivono dettagliatamente gli ottimi risultati degli studi MOTIVATE ed ADVANCE per l’efficacia e FORTIFY per il mantenimento e altri studi sulla sicurezza.
I dati di efficacia e sicurezza mostrano una bassa immunogenicità mentre con gli anti-TNF è l’opposto e quindi vanno usati in contemporanea immunomodulatori. Questa caratteristica rende il risankizumab una buona opzione per i pazienti con malattia di Crohn che bionaïve e bioesposti. Infatti, il risankizumab potrebbe essere il trattamento preferito per i pazienti con malattia di Crohn esposti alla precedente terapia biologica. Sono necessari ulteriori dati per le popolazioni di pazienti con grave stenosi e/o malattia fistolizzante o malattia perianale o concomitanti manifestazioni extra-intestinali, dove i farmaci anti-TNF hanno dati solidi per efficacia.
Gli studi hanno sottolineato l’efficacia di risankizumab anche verso il parametro disabilità dovuta alla malattia, rischio di intervento chirurgico e remissione clinica a lungo termine.
Sebbene una percentuale significativa di pazienti abbia sperimentato una risposta endoscopica con risankizumab, solo una piccola percentuale di pazienti ha raggiunto la remissione endoscopica o senza ulcera rilevabile con endoscopia. Pertanto, in termini di monitoraggio dei pazienti, un approccio ragionevole è ottenere una valutazione basale della malattia con PCR, calprotectina fecale e/o valutazione endoscopica con follow-up a 8-12 settimane per valutare i sintomi e la risposta di laboratorio al trattamento se anormale al basale. È importante anche la valutazione endoscopica circa 6 mesi dopo l’inizio del trattamento.
E’ anche vero che vecchi studi nei parametri di inclusione dei pazienti per valutare gli anti-TNF non adoperavano l’endoscopia come test per cui potrebbero essere stati inseriti anche pazienti con sintomi dovuti ad altre cause.
Inoltre, deve essere ulteriormente valutato l’uso di risankizumab nel contesto postoperatorio per prevenire la malattia ricorrente. Gli autori precisano che un esempio di paziente ideale per risankizumab può essere un paziente con malattia di Crohn infiammatoria ileale e/o del colon con una non risposta primaria o secondaria a un agente anti-TNF (con adeguati livelli farmacologici di anti-TNF documentati).
Come sempre, sono necessari dati reali per confermare l’efficacia e la sicurezza nei pazienti che non sarebbero stati idonei per il trattamento in studi clinici cardine e per determinare il modo migliore per ottimizzare la terapia in quelli con risposta incompleta o perdita di risposta.
Sara Horst , Raymond K Cross. Clinical Evaluation of Risankizumab in the Treatment of Adults with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: Patient Selection and Reported Outcomes Drug Des Devel Ther. 2023 Jan 31;17:273-282. doi: 10.2147/DDDT.S379446. eCollection 2023. leggi