Un nuovo farmaco sperimentale non oppioide ha ridotto il dolore correlato alla nevralgia post-erpetica e potrebbe essere una nuova opzione di cura
Il trattamento con un nuovo farmaco sperimentale non oppioide ha ridotto il dolore correlato alla nevralgia post-erpetica e potrebbe essere una preziosa aggiunta alle attuali opzioni per il dolore neuropatico periferico, secondo quanto comunicato in una relazione tenuta al congresso 2023 dell’American Academy of Neurology (AAN).
Chiamato LX9211, l’agente sperimentale non oppioide inibisce la protein chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1), che studi precedenti avevano stabilito come mediatore del dolore neuropatico, ha spiegato nella sua relazione al congresso il ricercatore principale Anand Patel, della società di servizi di ricerca di clinici Conquest Research, a Winter Park, in Florida.
I 79 pazienti trattati con il farmaco in uno studio di fase II, il secondo completato finora, hanno ottenuto una riduzione media di 2,42 punti nei punteggi medi giornalieri del dolore alla settimana 6 rispetto a una diminuzione media di 1,62 punti nel gruppo placebo. Tuttavia la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (P=0,12) e quindi l’endpoint è stato mancato.
Una possibile spiegazione potrebbe essere legata alla dimensione ridotta del campione, ma secondo il relatore un fattore importante è stato un alto tasso di eventi avversi che hanno portato a interruzioni precoci dello studio. Ha affermato che è in corso un altro trial nel quale si valuterà come ottimizzare il dosaggio.
Un primo studio nel dolore da neuropatia diabetica
Negli scorsi anni AAK1 è emerso come un target allettante per il trattamento del dolore neuropatico. In uno studio sui topi che utilizzava un approccio shotgun per identificare nuovi bersagli, il test su 3.000 geni tramite knockout per la loro relazione con il dolore neuropatico ha identificato il gene che codifica AAK1 come il più importante. Trattandosi di un enzima enzima chinasi era possibile sviluppare un approccio basato su agenti a piccole molecole, come supportato dai primi test clinici.
La compagnia sviluppatrice di LX9211, Lexicon Pharmaceuticals, ha condotto uno studio iniziale di fase II, controllato con placebo, sul dolore da neuropatia diabetica. I risultati presentati nel giugno dello scorso anno su 319 pazienti hanno mostrato riduzioni significative dei punteggi del dolore rispetto al placebo.
Un secondo trial di fase II con risultati da approfondire in ulteriori studi
I ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di LX9211 nella riduzione del dolore in pazienti con nevralgia post-erpetica, dato che le opzioni terapeutiche esistenti non offrono un sollievo adeguato o prolungato o sono associate a effetti collaterali indesiderati.
Nello studio attuale, chiamato RELIEF-PHN1, 79 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere LX9211 o placebo. Il periodo iniziale di run-in della durata di 2 settimane, in singolo cieco, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto placebo, è stato seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento in doppio cieco. LX9211 è stato somministrato con una dose di carico di 200 mg al giorno 1 seguita da una dose di mantenimento di 20 mg/giorno per i giorni successivi. Dopo la settimana 6, tutti i pazienti sono tornati ad assumere il solo placebo in singolo cieco per un follow-up di sicurezza di 5 settimane.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione al basale alla settimana 6 del punteggio medio giornaliero del dolore (ADPS, Average Daily Pain Score) basato sulla scala numerica Zoster Brief Pain Inventory, dove 10 rappresentava il peggior livello di dolore. Gli endpoint secondari includevano le valutazioni di sicurezza e gli esiti registrati dal paziente durante e dopo la fase di trattamento in doppio cieco.
L’età media dei partecipanti era di 65 anni e circa tre quarti presentavano punteggi del dolore di 5-7 al basale, compresi tra 8 e 9 per i pazienti restanti. Circa un terzo dei soggetti stava assumendo qualche tipo di antidolorifico e quelli che utilizzavano gabapentin, pregabalin o antidepressivi triciclici per il dolore neuropatico periferico potevano mantenere la terapia durante lo studio.
Secondo Patel questo fattore potrebbe aiutare a spiegare l’endpoint di efficacia mancato, dato che le risposte nel gruppo placebo presentavano un’alta variabilità.
Un risultato secondario ha nettamente favorito LX9211. Analizzando l’intero periodo di trattamento di 6 settimane, durante il quale i punteggi medi del dolore erano numericamente inferiori con il trattamento attivo rispetto al placebo a ogni valutazione settimanale, la differenza media di 0,8 punti ha raggiunto la significatività statistica (P=0,032).
Gli eventi avversi sono stati molto più frequenti con il farmaco attivo, con capogiri riportati dal 29% dei pazienti rispetto al 5% nel gruppo placebo. La cefalea si è verificata rispettivamente nell’11% e nel 5% dei casi, così come i disturbi gastrointestinali rispettivamente nel 19% e nel 7% dei partecipanti.
Tuttavia, ha affermato Patel, la maggior parte di questi eventi è stata segnalata durante la prima settimana di trattamento, facendo sospettare che la responsabile possa essere la dose di carico molto elevata. Inoltre questi eventi hanno determinato una serie di interruzioni anticipate che hanno ridotto l’apparente efficacia di LX9211 in base all’analisi statistica prespecificata. I ricercatori stanno quindi ora sviluppando un altro studio per testare altri regimi di dosaggio che potrebbero ridurre questo effetto.
Referenze
Patel A et al. RELIEF-PHN 1: A phase 2 double-blind, randomized, placebo-controlled trial of LX9211 in the treatment of postherpetic neuralgia pain. Presented at: American Academy of Neurology annual meeting; April 22-27, 2023; Boston.