Linfoma a grandi cellule B: nuove evidenze sui benefici del trattamento precoce con le cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel), utilizzate in seconda linea
Nuove evidenze sui benefici del trattamento precoce con le cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel), utilizzate in seconda linea, nei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario. Una conferma dell’efficacia di axi-cel in questo setting arriva da un’analisi post-hoc dello studio registrativo ZUMA-7, nella quale si sono valutati gli esiti di pazienti trattati con una qualsiasi immunoterapia (inclusa axi-cel) in terza linea, dopo il trattamento di seconda linea con axi-cel o lo standard-of-care. I risultati sono stati presentati in una sessione orale al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) a New Orleans.
Al meeting sono stati presentati anche i risultati di un’analisi esplorativa dello studio ZUMA-7 nella quale si è valutata l’associazione fra esiti clinici e volume metabolico del tumore (MTV), un parametro che si basa sull’imaging con FDG PET-CT, utilizzato come misura del carico di malattia. L’analisi evidenza che un MTV elevato è un fattore prognostico sfavorevole, ma il trattamento con axi-cel risulta superiore allo standard anche nel sottogruppo di pazienti che presentano un alto MTV.
Lo studio ZUMA-7
Lo studio ZUMA-7 è lo studio registrativo sui cui dati si è basata l’approvazione da parte della Commissione europea di axi-cel nell’ottobre 2022 come trattamento per i pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma a cellule B di alto grado che recidivano entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea o si sono dimostrati refrattari a tale terapia.
«Queste ulteriori analisi dello studio ZUMA-7 mostrano un consistente vantaggio di axi-cel rispetto allo standard di cura nel trattamento di seconda linea del linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario, anche per coloro che richiedono un successivo trattamento di terza linea, e anche per specifici sottogruppi di pazienti», ha affermato Frank Neumann, Senior Vice President e Global Head of Clinical Development di Kite, in una nota. «Questi risultati forniscono ai medici ulteriore fiducia nell’utilizzo di axi-cel come trattamento iniziale del linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario».
Analisi sui pazienti che hanno richiesto un’ulteriore terapia dopo quella di seconda linea
Nell’analisi dei pazienti dello studio ZUMA-7 che hanno richiesto una terapia successiva dopo il trattamento di seconda linea, il 47% (84 su 180) nel braccio trattato con axi-cel in seconda linea ha richiesto una terapia successiva rispetto al 71% (127 su 179) nel braccio trattato in seconda linea con lo standard-of-care.
Nei 60 pazienti del braccio axi-cel che in terza linea hanno effettuato la chemioterapia, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata di 1,7 mesi (IC al 95% 1,4-2,0) e la mediana di sopravvivenza globale (OS) pari a 8,1 mesi (IC al 95% 5,8-11,5) dall’inizio del trattamento di terza linea, con un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 25% e un tasso di risposta completa (CR) del 13%. Nei 34 pazienti sottoposti alla chemioterapia in terza linea dopo una risposta iniziale ad axi-cel in seconda linea, la mediana di PFS complessiva è stata di 1,7 mesi (IC al 95% 1,4-2,4) e la mediana di OS pari a 8,1 mesi (IC al 95% 6,8-11,9), con un’ORR del 32% e un tasso di CR del 18%.
Tra gli otto pazienti del braccio axi-cel che in terza linea sono stati trattati con un’immunoterapia cellulare (inclusa axi-cel), la mediana di PFS è risultata di 3,5 mesi (IC al 95% 1,1-non valutabile) e sei di essi hanno potuto effettuare successivamente il trapianto di cellule staminali; tutti e sei questi pazienti erano vivi al momento dell’analisi (follow-up mediano dall’inizio del trattamento di terza linea: 24,4 mesi).
Dei due pazienti che sono stati ritrattati con le CAR-T in terza linea, ma non hanno potuto procedere con il trapianto di cellule staminali, uno ha avuto una progressione fatale della malattia 8,7 mesi dopo il ritrattamento e uno ha ottenuto una risposta completa ed era vivo al momento dell’analisi (8,4 mesi dopo il ritrattamento).
Tra i 68 pazienti del braccio trattato nello studio con il trattamento standard e poi sottoposti a un’immunoterapia cellulare in terza linea, la mediana di PFS è risultata di 6,3 mesi (IC al 95% 3,4-16,3) e la mediana OS di 16,3 mesi (IC al 95% 8,7-non valutabile), a fronte di una mediana di PFS di 1,9 mesi (IC al 95% 1,1-2,7) e una mediana di OS di 9,5 mesi (IC al 95% 6.6-15.4), rispettivamente, per quelli non sottoposti all’immunoterapia cellulare.
«Questi risultati mostrano che i pazienti che hanno ricevuto la terapia con cellule CAR-T come trattamento di seconda linea per il linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario ottengono risultati numericamente migliori rispetto a quelli che aspettano e la ricevono come trattamento di terza linea», ha affermato Armin Ghobadi, Professore Associato di Medicina della Divisione di Oncologia Medica, della Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri. «Questi risultati supportano l’uso più precoce della terapia con cellule CAR-T e possono contribuire a orientare le successive scelte terapeutiche dopo il trattamento di seconda linea, incluso il trapianto di cellule staminali per quei pazienti che sono chemiosensibili».
Associazione tra volume metabolico del tumore ed esiti clinici
Nell’analisi dello studio ZUMA-7 in cui si è valutata la correlazione fra MTV ed esiti clinici, nei pazienti del braccio axi-cel la presenza di un MTV elevato ha mostrato di essere associata ad outcome più sfavorevoli rispetto all’avere un basso MTV. Tuttavia, fra i pazienti con MTV elevato, quelli trattati con axi-cel hanno ottenuto risultati migliori rispetto a quelli trattati con lo standard-of-care.
La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è risultata superiore nel braccio trattato con axi-cel rispetto al braccio di confronto sia nei pazienti con MTV alto sia in quelli con MTV basso (HR, 0,417 e 0,423, rispettivamente; P descrittivo <0,05 per entrambi).
Inoltre, nel braccio trattato con axi-cel, l’EFS ha mostrato un trend verso l’inferiorità nei pazienti con MTV elevato rispetto a quelli con MTV basso (HR, 1,441; IC al 95% 0,978-2,124)
Nel braccio assegnato al trattamento standard, invece, l’EFS è risultata più breve nei pazienti con MTV elevato rispetto a quelli con MTV basso (HR, 1,486; IC al 95% 1,055-2,093).
Allo stesso modo, la PFS con axi-cel è risultata superiore a quella ottenuta con il trattamento standard sia nel sottogruppo con MTV basso (HR 0,504; IC al 95% 0,328-0,776) sia in quello con MTV alto (HR 0,523; IC al 95% 0,357-0,765).
Sul fronte della sicurezza, nel braccio trattato con le CAR-T si è osservata la presenza di un MTV più alto nei pazienti che hanno manifestato eventi neurologici di grado ≥3 o una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥3 rispetto ai pazienti che hanno manifestato una neurotossicità o una CRS di grado 1-2 o non hanno manifestato nessuno dei due eventi avversi.
«Lo studio ZUMA-7 ha dimostrato che axi-cel è superiore allo standard di cura in tutti i sottogruppi prognostici comuni, compreso come fattore prognostico il carico tumorale», ha affermato Frederick L. Locke, Principal Investigator dello studio ZUMA-7 e direttore del Department of Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. «Questi risultati sono ulteriormente supportati da questa analisi che è la prima in assoluto ad aver esaminato l’effetto del volume metabolico tumorale in un ampio studio randomizzato, prospettico, sul linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario».
Bibliografia
A. Ghobadi, et al. Outcomes of Subsequent Anti-Lymphoma Therapies in Patients (Pts) with Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Treated with Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) or Standard of Care (SOC) in the Second-Line (2L) ZUMA-7 Study. ASH 2022; abstract 659. Link
F. Locke, et al. Association of Metabolic Tumor Volume (MTV) and Clinical Outcomes in Second-Line (2L) Relapsed/Refractory (R/R) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Following Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) Versus Standard-of-Care (SOC) Therapy in ZUMA-7. ASH 2022; abstract 259. Link