Tumore al polmone non a piccole cellule in stadio III non resecabile, il trattamento con durvalumab combinato con altri due anticorpi monoclonali è efficace
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III non resecabile, il trattamento con durvalumab combinato con altri due anticorpi monoclonali, oleclumab (MEDI9447) o monalizumab (IPH2201), può migliorare sia il tasso di risposta obiettiva (ORR) sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a durvalumab in monoterapia. Lo evidenziano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 2 COAST (NCT05221840), pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
L’ORR è risultato del 30,0% (18 pazienti su 60; IC al 95% 18,8%-43,2%) nel gruppo di pazienti trattati con durvalumab più oleclumab, 35,5% (22 pazienti su 62; IC al 95% 23,7%-48,7%) in quello trattato con durvalumab più monalizumab e 17,9% (12 pazienti su 67; IC al 95% 9,6%-29,2%) in quello trattato con il solo durvalumab.
Inoltre, la combinazione di durvalumab con oleclumab o monalizumab ha prodotto un prolungamento della PFS rispetto al solo durvalumab, con un hazard ratio (HR) pari, rispettivamente, a 0,44 (IC al 95% 0,26-0,75) e 0,42 (IC al 95% 0,24-0,72), mentre il tasso di PFS a 12 mesi è risultato del 72,7% (IC al 95% 58,8%-82,6%) con durvalumab più monalizumab, 62,6% (IC al 95% 48,1%-74,2%) con durvalumab più oleclumab e 33,9% (IC al 95% 21,2%-47,1%) con durvalumab in monoterapia. La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con durvalumab plus oleclumab, mentre è risultata di 15,1 mesi con durvalumab più monalizumab e 6,3 mesi con il solo durvalumab.
Aumentare il beneficio con una terapia di combinazione
Nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio III non resecabile, il trattamento di consolidamento con l’inibitore di PD-1 durvalumab dopo la chemioradioterapia rappresenta, oggi, lo standard of care.
Tuttavia, un’immunomodulazione aggiuntiva ottenuta con una terapia di combinazione potrebbe estendere il beneficio a un maggior numero di pazienti.
Per questo, nello studio COAST i ricercatori hanno provato a esaminare l’effetto dell’aggiunta a durvalumab di oleclumab, un anticorpo monoclonale anti-CD73, oppure di monalizumab, un anticorpo monoclonale anti-NKG2A, come terapia di consolidamento in questo setting.
Lo studio COAST
Lo studio COAST è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 189 pazienti, assegnati secondo un rapporto 1:1:1 al trattamento con durvalumab in monoterapia (66 pazienti), durvalumab più oleclumab (59 pazienti) o durvalumab più monalizumab (61 pazienti). In tutti e tre i bracci i pazienti sono stati trattati con 1500 mg di durvalumab ogni 4 settimane il primo giorno di ogni ciclo di trattamento; in più, nei due bracci sperimentali, hanno ricevuto 3000 mg di oleclumab ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15 per i primi due cicli e poi, successivamente, ogni 4 settimane oppure 750 mg di monalizumab ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di trattamento. Tutti i regimi di trattamento sono stati somministrati per un massimo di 12 mesi o fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e non essere in progressione dopo la chemioradioterapia.
L’end point primario dello studio era l’ORR valutato dagli sperimentatori sulla base dei criteri RECIST v1.1, mentre erano endpoint secondari la sicurezza, la durata della risposta, il tasso di controllo della malattia, la PFS secondo i criteri RECIST v1.1, il tasso di PFS a 12 mesi e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche dei pazienti
Al basale, le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei tre i bracci. L’età mediana del campione era di 65 anni (range: 37-87) e circa la metà dei pazienti (42,9%) presentava istologia a cellule squamose. In totale, il 45,5% dei pazienti presentava una malattia in stadio IIIA non resecabile e il 54,5% una malattia in stadio IIIB/C.
Il dato dell’espressione di PD-L1 nel tumore era disponibile per il 68,7% dei pazienti trattati con il solo durvalumab, il 50,0% di quelli trattati con durvalumab più oleclumab e il 51,6% di quelli trattati con durvalumab più monalizumab.
Analisi per sottogruppi
Un’analisi esplorativa della PFS per sottogruppi ha evidenziato l’efficacia di entrambi i regimi di combinazione con durvalumab rispetto a durvalumab in monoterapia indipendentemente da diversi fattori, tra cui l’istologia, il precedente trattamento con una terapia a base di platino e il performance status ECOG.
I ricercatori hanno osservato un beneficio delle combinazioni rispetto alla monoterapia anche nel sottogruppo in cui l’espressione di PD-L1 era sconosciuta o in quello con un’espressione di PD-L1 dell’1% o superiore.
Inoltre, un’analisi esplorativa dei biomarker ha evidenziato un beneficio di PFS delle combinazioni rispetto al solo durvalumab coerente, indipendentemente dall’espressione dell’HLA-E, del CD73 o di NKG2A nel tumore.
Profilo di sicurezza simile con le combinazioni
Quanto al profilo di sicurezza, è risultato simile nei tre bracci e non sono stati rilevati segnali nuovi rispetto al profilo già noto di durvalumab in monoterapia.
Effetti avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 39,4% dei pazienti trattati con durvalumab in monoterapia, nel 40,7% di quelli trattati con durvalumab più oleclumab e nel 27,9% di quelli trattati con durvalumab più monalizumab. Nel braccio trattato con oleclumab, i TEAE comuni di grado 3 o superiore sono stati polmonite (6,8%), diminuzione della conta dei linfociti (6,8%), tosse (1,7%) e dispnea (1,7%), mentre nel braccio trattato con monalizumab le tossicità comuni di grado elevato sono state dispnea (1,6%), polmonite (1,6%), e aumento dell’amilasi (1,6%). Nel braccio trattato con durvalumab in monoterapia, i TEAE di grado 3 o superiore più comuni sono stati polmonite (9,1%), dispnea (3,0%), mal di schiena (3,0%) e diminuzione della conta dei linfociti (3,0%).
In totale, il 10,6% dei pazienti trattati con il solo durvalumab, il 6,8% di quelli trattati con oleclumab più durvalumab e il 4,9% di quelli trattati con monalizumab più durvalumab è deceduto entro 90 giorni dall’ultima dose del farmaco in studio.
In conclusione
«Per quanto ne sappiamo, COAST è il primo studio randomizzato di fase 2 a dimostrare un miglioramento degli outcome clinici con nuove combinazioni di immunoterapia in questo setting», scrivono gli autori nel lavoro pubblicato sul Jco.
I risultati, aggiungono, giustificano un ulteriore valutazione di queste combinazioni in uno studio di fase 3 già pianificato, lo studio di fase 3 PACIFIC-9 (NCT05221840).
Bibliografia
R.S. Herbst, et al. COAST: An open-label, phase II, multidrug platform study of durvalumab alone or in combination with oleclumab or monalizumab in patients with unresectable, stage III non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3383-3393. doi:10.1200/JCO.22.00227. Link