Asma pediatrico: l’impiego di regimi terapeutici a base di dupilumab normalizzati in base al peso corporeo ha un’influenza positiva sui biomarcatori di tipo 2
L’impiego di regimi terapeutici a base di dupilumab normalizzati in base al peso corporeo ha un’influenza positiva sui biomarcatori di tipo 2 e consente anche il mantenimento di concentrazioni terapeutiche di farmaco nel range terapeutico in bambini con asma di grado moderato-severo. Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su Annals of Allergy, Asthma & Immunology.
Razionale e obiettivi dello studio
L’infiammazione di tipo 2 rappresenta la causa più comune dell’asma nei bambini, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. “L’asma infiammatorio di tipo 2 – spiegano – è definito da un’infiammazione eosinofila delle vie aeree respiratorie, guidata dai linfociti CD4+ T helper 2 (Th2), che agiscono attraverso le citochine infiammatorie interleuchina (IL)-4, IL-5 e IL-13. Inoltre, l’infiammazione di tipo 2 è associata anche a livelli elevati di biomarcatori come la conta degli eosinofili nel sangue, le immunoglobuline E (IgE) totali nel siero, la frazione di ossido nitrico esalato (FeNO) e le chemochine regolate dall’attivazione e dal timo (TARC) nel siero.
(…) Le linee guida GINA raccomandano di utilizzare questi biomarcatori per identificare i pazienti con infiammazione di tipo 2 che potrebbero trarre beneficio da una terapia biologica mirata”.
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che lega la subunità condivisa dell’IL-4 alfa (IL-4Rα) dei recettori per le citochine di tipo 2 IL-4 e IL-13, inibendone la segnalazione.
Lo studio di fase 3 LIBERTY ASTHMA VOYAGE ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni con asma di tipo 2 non controllato, di grado moderato-severo, durante un periodo di trattamento di 52 settimane.
Dai risultati è emersa la capacità del farmaco di ridurre il tasso annualizzato di esacerbazioni asmatiche gravi, di migliorare la funzionalità polmonare e di aumentare il controllo dell’asma rispetto al placebo nei pazienti con evidenza di infiammazione di tipo 2 (identificata da eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL o FeNO ≥20 parti per miliardo [ppb]).
Il profilo di safety, inoltre, è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di dupilumab.
Questa analisi descrive la farmacocinetica di dupilumab e i suoi effetti sui livelli dei biomarcatori di tipo 2 (IgE totali sieriche, TARC sieriche, conta degli eosinofili nel sangue e FeNO) osservati nei bambini partecipanti a VOYAGE, che sono stati sottoposti a trattamento con dupilumab 100 o 200 mg una volta ogni 2 settimane (q2w) sulla base di un regime a dose fissa, differenziato in base al peso corporeo, per un massimo di 52 settimane.
Disegno dello studio e risultati principali
Nello studio LIBERTY ASTHMA VOYAGE, 408 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni con asma non controllato di grado moderato-severo erano stati randomizzati a trattamento con dupilumab (peso corporeo: 30 kg, 100 mg; > 30 kg, 200 mg) o placebo.
L’86% dei partecipanti rispondeva alla definizione di asma infiammatorio di tipo 2; di questi 350 partecipanti, 236 erano allocati nel gruppo dupilumab e 114 nel gruppo placebo. Dei partecipanti con eosinofili nel sangue pari o superiori a 300 cellule per µL, 175 erano nel gruppo dupilumab e 84 nel gruppo placebo.
I ricercatori hanno analizzato le variazioni dei livelli dei biomarcatori di tipo 2, tra cui le IgE totali sieriche, le chemochine regolate dal timo e dall’attivazione (TARC) sieriche, la conta degli eosinofili nel sangue e il FeNO ad ogni visita di controllo durante un periodo di trattamento pari a 52 settimane.
Passando ai risultati, dall’analisi è emerso, innanzitutto, che i bambini trattati con dupilumab 100 mg mostravano concentrazioni sieriche medie di farmaco inferiori rispetto a quelli trattati con dupilumab 200 mg durante tutto il periodo di trattamento.
Nello specifico, le concentrazioni sieriche di dupilumab hanno raggiunto lo stato stazionario alla settimana 12, con concentrazioni medie pari a 51,2 mg/L e 79,4 mg/L nei bambini trattati, rispettivamente, con 100 mg q2w e 200 mg q2w (intervallo terapeutico negli adulti e negli adolescenti: 29-80 mg/L).
Dupilumab ha ridotto le IgE totali sieriche durante tutto il periodo di trattamento di una mediana del 78,6% in entrambi i regimi di trattamento sopra indicati. I pazienti trattati con placebo, invece, hanno sperimentato un piccolo incremerno delle IgE totali sieriche, pari a circa il 4-5,7%.
In entrambi i gruppi di trattamento con dupilumab è stata registrata una riduzione significativa dei livelli mediani di TARC rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dal regime posologico utilizzato.
Mentre la diminuzione dei livelli mediani di eosinofili nel sangue è stata simile tra i gruppi placebo e dupilumab 100 mg, si è registrata una diminuzione significativamente maggiore nel gruppo dupilumab 200 mg.
Da ultimo, i livelli mediani di FeNO con dupilumab sono stati ridotti del 46,4% nel gruppo dupilumab 100 mg e del 55,7% nel gruppo dupilumab 200 mg alla seconda settimana.
Riassumendo
In conclusione, “…I regimi farmacologici di dupilumab basati sulla normalizzazione della dose in base al peso corporeo hanno consentito il raggiungimento di concentrazioni di farmaco all’interno del range terapeutico di dose efficace – hanno scritto i ricercatori nella discussione del lavoro -. Entrambi i regimi posologici hanno portato a riduzioni significative di un ampio spettro di biomarcatori di infiammazione di tipo 2, ad indicare la capacità del farmaco di agire efficacemente sul bersaglio terapeutico rappresentato dai pathway infiammatori sottostanti che contribuiscono alla patogenesi dell’asma nei bambini con asma di tipo 2 di grado moderato-severo”.
Bibliografia
Jackson DJ et al. Dupilumab pharmacokinetics and effect on type 2 biomarkers in children with moderate-to-severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023 Mar 21:S1081-1206(23)00180-1. doi: 10.1016/j.anai.2023.03.014. Epub ahead of print. PMID: 36958470.
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