Tumori solidi: le più recenti analisi di larotrectinib confermano l’efficacia a lungo termine in pazienti adulti e pediatrici con cancro con fusione genica NTRK
Bayer ha annunciato i risultati di quattro analisi distinte di larotrectinib presentati al 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.
“Questi risultati confermano la capacità di larotrectinib di trattare i pazienti con tumori positivi alla fusione NTRK e l’importanza di colpire il driver oncogeno”, afferma Iain Webb, M.D., Vice President, U.S. Medical Affairs, Oncology di Bayer. “Testare i pazienti in modo completo e precoce è fondamentale per individuare quelli con tumori con fusione NTRK e trattare quelli appropriati con larotrectinib”.
Larotrectinib è approvato in oltre 45 paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Brasile, Giappone e Regno Unito, Paesi dell’Unione Europea (EU) e Cina. La molecola è approvata in tutti i tumori solidi per gli adulti e i bambini di tutte le età che presentano un gene di fusione NTRK. Altre richieste di approvazione sono in corso o pianificate in altri Paesi.
Sicurezza ed efficacia a lungo termine di larotrectinib nei pazienti adulti con tumore con fusione del recettore della tropomiosina (TRK) (Abstract 3141)1
In un’analisi di sottogruppo aggiornata, con un follow-up più lungo (data cut-off luglio 2022), in 180 pazienti eleggibili su 194 pazienti adulti totali con tumori non primitivi del sistema nervoso centrale (SNC) con fusione TRK in 24 tumori solidi che presentavano una fusione genica NTRK, è stato dimostrato il profilo di sicurezza di larotrectinib. Tra i pazienti valutabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR), secondo un comitato di revisione indipendente (IRC), è risultato del 57% (95% CI 50-65), compreso il 16% di risposte complete (tra cui una risposta patologica completa) e il 41% di risposte parziali. Nei pazienti valutabili con metastasi al CNS (n=22), la ORR è stata del 68% (95% CI 45-86). Tra tutti i pazienti, il tempo mediano di risposta è stato 1,8 mesi e la durata media della risposta (DoR) è risultata di 43,3 mesi (95% CI 29.2-non valutabile [NE]) al follow-up mediano di 32,3 mesi. Gli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) sono stati principalmente di Grado 1-2, mentre quelli di Grado 3-4 si sono verificati in 27 pazienti (14%).
Sicurezza ed efficacia a lungo termine di larotrectinib nei pazienti con tumore del polmone con fusione del recettore della tropomiosina (TRK) (Abstract 9056)2
In un dataset esteso e a un follow-up prolungato, larotrectinib ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza a lungo termine nei pazienti adulti con tumore del polmone avanzato con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale. I risultati suggeriscono una più ampia adozione dei test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) per identificare i pazienti con tumori solidi con fusioni geniche NTRK, compreso il tumore del polmone. In 27 pazienti adulti arruolati eleggibili secondo un comitato di revisione indipendente (IRC) con tumore del polmone con fusione TRK, la ORR è stata del 74% (95% CI 54-89), con 3 risposte complete e 17 risposte parziali. Nei 12 pazienti con metastasi CNS al basale, la ORR è risultata del 67% (95% CI 35-90), con 8 risposte parziali. La DoR mediana è stata di 33,9 mesi (95% CI 9.5-NE); il follow-up mediano era di 22,9 mesi. Gli eventi avversi derivanti dal trattamento sono stati principalmente di Grado 1-2; quelli di Grado 3-4 sono stati riportati in 5 pazienti.
Sicurezza ed efficacia di larotrectinib nei pazienti con carcinoma della tiroide (TC) con fusione del recettore della tropomiosina (TRK) (Abstract 6091)3
Larotrectinib è stato valutato in un’analisi di sottogruppo aggiornata dei pazienti adulti e pediatrici (n=30; cut-off 20 luglio 2022) con carcinoma della tiroide differenziato (DTC) con fusione TRK. Tra i pazienti eleggibili per l’efficacia, il 47% (n=14) presentava fusione NTRK1 e il 53% (n=16) NTRK2. Il 50% dei pazienti (n=15) non aveva ricevuto terapie sistemiche precedenti, il 20% (n=6) ne aveva ricevute ≥ 2, e il 77% (n=23) era stato trattato con radioiodio. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 63% (95% CI 44-80), compreso il 10% di risposte complete e il 53% di risposte parziali. Nei pazienti con carcinoma della tiroide differenziato (n=23), la ORR è risultata del 78% (95% CI 56-93). Nei pazienti con carcinoma della tiroide anaplastico (ATC; n=7), la ORR è stata del 14% (95% CI 0-58). Tutti i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (n=4) al basale hanno mostrato una risposta parziale. Il tempo medio di risposta è stato di 1,9 mesi e la durata media della risposta di 43,3 mesi (95% CI 21.6-NE) al follow-up mediano di 32,3 mesi. Eventi avversi di Grado ≥3 correlati alla terapia, anemia e diminuzione della conta dei linfociti, sono stati riportati in due pazienti (7%). Non si sono verificate interruzioni del trattamento dovute agli eventi avversi.
Studio di Fase 2 di larotrectinib nei bambini con fibrosarcoma infantile (IFS) di nuova diagnosi (IFS): Children’s Oncology Group (COG) ADVL1823 Coorte A (Abstract 10008)4
Larotrectinib è stato valutato nei pazienti pediatrici con nuova diagnosi di fibrosarcoma infantile. Utilizzando il design a due stadi di Simon (cut-off 31 dicembre 2022), 18 pazienti (range da <1 mese a 4,6 anni) con fibrosarcoma infantile non resecabile o metastatico e fusione genica NTRK identificata localmente sono risultati eleggibili per la Coorte A. Tra ottobre 2019 e maggio 2022, 17 pazienti su 18 (94%) hanno mostrato risposte obiettive confermate, di cui 1 risposta completa e 16 parziali. L’unico paziente senza conferma della risposta ha mostrato una riduzione del tumore del 79% dopo il secondo ciclo. Nei primi 6 cicli nessun paziente ha interrotto la terapia per progressione di malattia o tossicità. Gli eventi avversi di Grado ≥3 legati al trattamento si sono verificati in 7 pazienti e il più comune è risultato la neutropenia.
Larotrectinib
Larotrectinib, un inibitore di TRK first-in-class, è stato disegnato esclusivamente per trattare tumori che presentano un gene di fusione del recettore della tirosin-chinasi neurotrofica. Il farmaco ha dimostrato elevati tassi di risposta e risposte durature in un periodo di oltre quattro anni, nei pazienti adulti e pediatrici affetti da tumore con fusione TRK, inclusi i tumori del polmone, della tiroide e del sistema nervoso centrale (SNC). Larotrectinib dispone del più ampio dataset e del follow-up più lungo rispetto ad ogni altro inibitore TRK. Gli studi clinici sono ancora in corso, con gli ultimi dati presentati all’American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2022 e ulteriori aggiornamenti che saranno presentati ai prossimi convegni scientifici.
Larotrectinib è stato approvato in più di 45 Paesi nel mondo, tra cui gli Stati Uniti, i Paesi dell’Unione Europea (EU), Giappone, Brasile e recentemente in Cina. In altri Paesi, la richiesta di approvazione agli enti regolatori è stata presentata o pianificata. Nell’Unione Europea, il farmaco è approvato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK, affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o quando la resezione chirurgica potrebbe risultare in grave morbilità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti. Negli Stati Uniti larotrectinib è approvato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK senza alcuna mutazione di resistenza acquisita nota, metastatici, o quando la resezione chirurgica potrebbe risultare in grave morbilità, senza opzioni di trattamento soddisfacenti o quando hanno sviluppato progressione durante il trattamento. I pazienti dovrebbero essere selezionati per la terapia sulla base di un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata in base al tasso di risposta globale e alla durata della risposta. La prosecuzione dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in studi di conferma.5
Tumori con fusione TRK
I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK chimerica. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diviene costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale. Queste proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK. Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).5,6
Bibliografia
- Hong D, et. al. Larotrectinib long-term efficacy and safety in adult patients (pts) with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer. ASCO Annual Meeting 2023 E-Poster. Abstract 3141.
- Lin, J, et. al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer. ASCO Annual Meeting 2023 E-Poster. Abstract 9056.
- Cabanillas M, et. al. Larotrectinib (laro) long-term efficacy and safety in patients (pts) with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion thyroid carcinoma (TC). ASCO Annual Meeting 2023 E-Poster. Abstract 6091.
- Laetsch, T, et. al. Phase 2 study of larotrectinib in children with newly diagnosed infantile fibrosarcoma (IFS): Children’s Oncology Group (COG) ADVL1823 cohort A. ASCO Annual Meeting 2023 Oral Presentation. Abstract 10008.
- Vitrakvi® [package insert]. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.; December 2022.
- Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.