Acalabrutinib in monoterapia continua a dimostrarsi sicuro ed efficace in pazienti con leucemia linfatica cronica mai trattati in precedenza, anche dopo oltre 6 anni di follow-up
L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) di seconda generazione acalabrutinib in monoterapia continua a dimostrarsi sicuro ed efficace in pazienti con leucemia linfatica cronica mai trattati in precedenza, anche dopo oltre 6 anni di follow-up. Una conferma importante, che arriva dai risultati finali dello studio di fase 2 ACE-CL-001, presentati di recente al meeting annuale della American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
L’analisi aggiornata del trial ha stimato un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 72 mesi quasi del 90% e confermato un tasso di risposte alla terapia di prima linea con acalabrutinib molto elevato, quasi del 100%, con risposte rapide e durature, ottenute indipendentemente dalla presenza o meno di caratteristiche genomiche di alto rischio.
Inoltre, prolungando il periodo di osservazione non sono emerse problematiche nuove relative alla sicurezza del farmaco.
Acalabrutinib già approvato in prima linea
Acalabrutinib è un inibitore covalente selettivo di BTK di nuova generazione, già approvato per il trattamento della leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti in pazienti naïve al trattamento (da solo o in combinazione con l’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab) o recidivati/refrattari.
In una precedente analisi dello studio ACE-CL-001, con un follow-up mediano di 53 mesi, la terapia di prima linea con acalabrutinib ha mostrato di produrre risposte durature, con una buona tollerabilità a lungo termine, nei pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento arruolati nel trial.
Al recente congresso dell’ASH sono stati presentati i risultati dell’analisi finale della coorte di pazienti naïve al trattamento dello studio ACE-CL-001, che con oltre 6 anni di follow-up è, secondo quanto scrivono gli autori, il trial su acalabrutinib in corso di più lunga durata.
Lo studio ACE-CL-001
ACE-CL-001 (NCT02029443) è un trial multicentrico internazionale, in aperto e multicoorte. Nella coorte di pazienti che non avevano ricevuto trattamenti precedenti sono stati coinvolti 99 soggetti adulti con leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti che necessitavano di trattamento secondo i criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia del 2008. Inoltre, i partecipanti dovevano presentare un performance status ECOG da 0 a 2 ed essere non idonei per la chemioterapia standard oppure averla rifiutata
.
I pazienti naïve al trattamento sono stati trattati nella fase 2 del trial con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno (62 pazienti) oppure 200 mg una volta al giorno (37 pazienti), passando successivamente a 100 mg due volte al giorno, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario dello studio era la sicurezza, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta complessivo (ORR) valutato dallo sperimentatore, il tempo di risposta (TTR), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata con un’analisi post-hoc.
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei partecipanti era di 64 anni, il 47% aveva una malattia in stadio Rai 3-4, il 10% era portatore di delezioni del cromosoma 17p [del(17p)], il 17% di delezioni del cromosoma 11q [del(11q)], il 14% di mutazioni di TP53, il 62% aveva immunoglobuline (IGHV) non mutate e, infine, il 18% presentava un cariotipo complesso.
Alla data del cut-off finale (15 luglio 2021), con un follow-up mediano di 73,7 mesi (range: 0,92-82,4), il 71% di pazienti era ancora in terapia con acalabrutinib. Le cause di interruzione del trattamento più frequenti sono risultate gli eventi avversi (nel 10% dei casi) e la progressione di malattia (nel 6%).
Tassi di risposta elevati , risposte rapide e durature e PFS non raggiunta
L’analisi ha mostrato tassi di risposta al trattamento con acalabrutinib elevati, anche nei sottogruppi ad alto rischio, con prognosi più sfavorevole.
L’ORR è risultato complessivamente del 97%, con un 9% di risposte complete e 88% di risposte parziali. Inoltre, si è osservato un ORR pari al 100% in diversi sottogruppi di pazienti ad alto rischio, come quelli con del(17p) (9 pazienti), quelli con del(11q) (15 pazienti), quelli con IGHV non mutate (57 pazienti) e quelli con cariotipo complesso (12 pazienti).
Le risposte al trattamento si sono ottenute rapidamente e sono risultate durature. Il TTR mediano, infatti, è risultato di 3,7 mesi (range: 1,7-22,1); inoltre, la DOR mediana non è stata raggiunta e gli autori hanno stimato un tasso di DOR a 66 mesi dell’89%.
Anche la PFS mediana non è stata raggiunta ed è stato stimato un tasso di PFS a 72 mesi dell’87% e un tasso stimato di EFS del 78%.
Profilo di sicurezza di acalabrutinib coerente con precedenti analisi
L’analisi dei dati di sicurezza ha mostrato che gli eventi avversi più comuni sono risultati coerenti con quelli riportati al follow-up mediano di 53 mesi e non sono stati osservati nuovi segnali di tossicità rispetto a quanto già noto.
Per due soli eventi avversi di grado ≥3 è stato osservato un aumento di incidenza uguale o superiore al 50% rispetto al report precedente: polmonite (8% rispetto al 4% precedente) e sincope (6% rispetto al 4% precedente).
Gli eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione del trattamento (ognuno verificatosi in un paziente) sono stati: sclerosi laterale amiotrofica, angiosarcoma, insufficienza cardiaca, emorragia cerebrale e gastrica, glioblastoma multiforme, dolore toracico non cardiaco, tumore della prostata, tumore del polmone a piccole cellule, sepsi e infezione delle vie urinarie.
Gli eventi di interesse clinico di qualsiasi grado sono stati: infezioni (87%, di cui il 19% di grado ≥3), eventi emorragici (74%, il 7% grado ≥3), eventi emorragici maggiori (8%, il 7% grado ≥3) e ipertensione (29%, il 13% di grado ≥3). Infine, si è sono manifestati fibrillazione/flutter atriale nel 6% dei pazienti (nel 3% di grado ≥3) e seconde neoplasie primarie (esclusi i tumori cutanei diversi dal melanoma) nel 14% dei pazienti.
I due decessi segnalati (uno per insufficienza cardiaca e una per sindrome da disfunzione multiorgano) non sono stati ritenuti dagli sperimentatori correlati al trattamento.
«Con oltre 6 anni di follow-up», hanno concluso gli autori «questo studio sancisce in modo definitivo il profilo di sicurezza e tollerabilità di acalabrutinib osservato in modo coerente anche negli studi successivi, con una bassa incidenza di fibrillazione/flutter atriale e senza che siano emersi nuovi segnali di sicurezza nel lungo termine».
Bibliografia
J.C. Byrd, et al. Final results of the phase 1/2 study of acalabrutinib monotherapy in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia with >6 years of follow-up. ASH 2022; abstract 4431. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper159542.html