Ipertensione polmonare: macitentan e tadalafil sono sicuri ed efficaci in una combinazione a dose fissa anche come terapia di prima linea
Già comunemente usati in combinazione per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH), macitentan (antagonista duale dei recettori dell’endotelina [ERA]) e tadalafil (inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 [PDE5]) sono sicuri ed efficaci in una combinazione a dose fissa anche come terapia di prima linea, secondo uno studio comparativo multicentrico randomizzato, denominato A DUE e presentato a New Orleans, durante l’incontro annuale dell’American College of Cardiology/World Heart Federation (ACC/WCC 2023).
La combinazione a dose fissa «ha portato a una riduzione altamente significativa e marcata della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto a macitentan e tadalafil impiegati in monoterapia» ha riferito Kelly Chin, direttrice del Centro per l’ipertensione polmonare presso l’UT Southwestern di Dallas.
Rapida riduzione della PVR incoraggiata dalle linee guida
Nella pratica clinica, è comune iniziare il trattamento con macitentan o tadalafil o altri farmaci usati frequentemente per la PAH, e in seguito aggiungere ulteriori trattamenti, ha ricordato Chin, la quale ha sottolineato, tuttavia, che le linee guida emesse congiuntamente dalla European Society of Cardiology e dalla European Respiratory Society incoraggiano una rapida escalation della terapia per ridurre rapidamente la PVR.
In generale, sia macitentan che tadalafil sono ben tollerati, ma il vantaggio e la sicurezza di una rapida riduzione del PVR quando questi agenti sono utilizzati insieme all’inizio del trattamento in una singola pillola non erano stati valutati in precedenza in un grande studio. Il trial A DUE, di fase 3, in doppio cieco, a tre bracci, ha incluso sia pazienti naïve al trattamento che pazienti che erano stati trattati con dose stabile (> 3 mesi) di un ERA o della PDE5, ha spiegato Chin.
Sono stati arruolati 187 pazienti in classe funzionale 2 o 3. I pazienti naïve al trattamento, che rappresentavano circa il 53% della popolazione in studio, sono stati randomizzati a 10 mg di macitentan in monoterapia, 40 mg di tadalafil in monoterapia o a una combinazione in monopillola a dose fissa contenente entrambi. Se trattati con una dose stabile di un ERA all’ingresso nello studio, i pazienti sono stati randomizzati a 10 mg di macitentan in monoterapia o alla combinazione in dose fissa. I pazienti che sono entrati nello studio già con una dose stabile di un inibitore della PDE5 sono stati randomizzati a 40 mg di tadalafil o alla combinazione.
Diminuzione delle resistenze vascolari quasi doppia con la monopillola
A confronto con la monoterapia con macitentan, la variazione percentuale rispetto al basale della PVR per rapporto della media geometrica (che era l’esito primario) è risultata di circa il doppio della combinazione (45% vs 23%) alla fine dello studio di 16 settimane. Ciò si è tradotto in una riduzione della PVR del 29% ( hazard ratio, HR: 0,71; P < 0,0001). Il vantaggio per la combinazione a dose fissa rispetto alla monoterapia con tadalafil è stato più o meno lo stesso (44% vs 22%), portando anche una riduzione relativa della PVR di quasi il 30% (HR: 0,72; P < 0,0001).
L’aumento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) a 16 settimane, un endpoint secondario, ha favorito numericamente la combinazione in monopillola rispetto sia a macitentan (52,9 vs 39,5 metri; P = 0,38) sia a tadalafil (43,4 contro 15,9 metri; P = 0,059) entrambi in monoterapia, ma solo il miglioramento relativo alla monoterapia con tadalafil è stato considerato come un trend.
La percentuale di pazienti che hanno manifestato almeno un evento avverso (AE) grave è stata più alta nel braccio di terapia combinata (14,0%) rispetto a macitentan (8,6%) o tadalafil (9,1%) in monoterapia. Gli AE e gli AE gravi più comuni nei trattati con la combinazione includevano ipotensione, ritenzione di liquidi e anemia. Quest’ultimo effetto indesiderato si è verificato nel 18,7%, 2,9% e 2,3% – rispettivamente – nei bracci combinazione, macitentan in monoterapia e tadalafil in monoterapia.
Molti dei cardiologi invitati dall’ACC a discutere il documento, tra cui Lee R. Goldberg, capo sezione di Insufficienza cardiaca avanzata e Trapianto cardiaco dell’Università della Pennsylvania a Filadelfia, hanno sollevato preoccupazione per l’aumento del tasso di anemia tra i pazienti nel gruppo della pillola combinata. Due dei pazienti (2%) trattati con la combinazione hanno presentato un valore di emoglobina < 8 g/dL.
Complessivamente, nove dei pazienti trattati con la combinazione a dose fissa (8,4%), due di quelli randomizzati a tadalafil in monoterapia (4,5%) e nessuno dei pazienti randomizzati a macitentan in monoterapia hanno interrotto la terapia a causa di effetti collaterali.
Da verificare il rischio di anemia, inatteso segnale di sicurezza
Sulla base del «segnale inaspettato di un rischio di anemia», Biykem Bozkurt, docente di Cardiologia presso il Baylor College of Medicine di Houston, ha affermato che è necessario uno studio su larga scala con un follow-up più lungo. Mentre il concetto di avvio iniziale del trattamento con i due farmaci è attraente «per la popolazione con PAH, molto impegnativa» ha chiesto un’ulteriore valutazione di questo segnale di sicurezza prima che i medici passino dall’attuale pratica basata sull’inizio con una sola terapia per la PAH prima di aggiungerne altre.
Inoltre, Bozkurt ha detto che sarebbe utile uno studio più definitivo per determinare se l’avvio della terapia con una combinazione a dose fissa è superiore al trattamento sequenziale ai fini del miglioramento della qualità della vita. Ha aggiunto: «è probabile che la mancanza di benefici significativi al test 6MWD in questo studio sia dovuto alla dimensione relativamente piccola del campione, ma un miglioramento di tale misura sarebbe un altro motivo per considerare una combinazione a dose fissa in prima linea».
Su questo punto Chin non si è detta d’accordo. Ha convenuto che una dimensione del campione più ampia avrebbe potuto produrre un miglioramento significativo al test 6MWD, ma ha fatto notare che questo esito si stava muovendo nella giusta direzione e, comunque, non era l’endpoint primario. Secondo lei, questo studio di fase 3 conferma che la combinazione a dose fissa è ben tollerata, ha una sicurezza accettabile e migliora notevolmente la PVR, raggiungendo l’obiettivo delle linee guida di controllare la PAH più rapidamente.
Fonte: ACC/WCC 2023, New Orleans (USA).