Covid: una singola iniezione sottocutanea dell’inibitore PCSK9 evolocumab è associata a migliori esiti a breve termine nei pazienti ospedalizzati
Una singola iniezione sottocutanea dell’inibitore PCSK9 evolocumab è associata a migliori esiti a breve termine nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave, secondo i risultati di uno studio pilota randomizzato pubblicato sul “Journal of American College of Cardiology”.
Rispetto al placebo, l’inibizione di PCSK9 ha portato a un tasso inferiore di morte o intubazione nei primi 30 giorni (23,3% vs 53,3%), con riduzioni numeriche in entrambi i singoli componenti di questo endpoint composito primario, riferiscono i ricercatori guidati da Eliano Navarese, dell’Università Nicolaus Copernicus di Bydgoszcz (Polonia) e della University of Alberta di Edmonton (Canada).
Allo stesso tempo, i pazienti che hanno ricevuto l’iniezione di evolocumab hanno visto un maggiore declino del marcatore infiammatorio interleuchina-6 (IL-6), con un calo del 56% (rispetto al 21% con placebo) in 30 giorni. Da notare che il minor tasso di mortalità associato all’inibizione di PCSK9 è sembrato essere limitato ai pazienti con un livello elevato di IL-6 al basale.
Navarese e coautori affermano di essere sorpresi dalla coerenza dei risultati clinici e di laboratorio. Sulla base di questi, anche se provengono da uno studio pilota, l’inibizione di PCSK9 potrebbe essere considerata una potenziale opzione nei pazienti con COVID-19 grave, specificano, osservando che non ci sono stati effetti collaterali identificati nello studio.
«In questa fase, in casi estremi di COVID grave, soprattutto caratterizzati da un’elevata infiammazione al basale, non c’è nulla da perdere e solo da guadagnare aggiungendo questa terapia all’armamentario terapeutico disponibile contro il COVID» sostengono Navarese e colleghi.
Nell’articolo, i ricercatori osservano che «lo studio non è stato progettato per testare statisticamente alcuna ipotesi di efficacia o sicurezza superiore dell’inibizione di PCSK9 nei pazienti con COVID-19. Pertanto, non è stato fornito alcun calcolo formale della dimensione del campione e in questo documento non vengono presentati valori P. Tutti i risultati dovrebbero essere interpretati come generatori di ipotesi».
Per questo motivo, dicono, sono necessari studi più ampi «per confermare i risultati che, tuttavia, sono coerenti con la riduzione della tempesta citochinica del COVID-19 che porta a una migliore sopravvivenza».
Azione antinfiammatoria di evolocumab nell’IMPACT-SIRIO 5
Il COVID-19 grave è stato caratterizzato da un alto livello di infiammazione sistemica. IL-6 è un componente principale di questa risposta e alti livelli di citochina, in questo contesto, sono stati associati a un decorso clinico più povero.
È possibile che gli inibitori di PCSK9, che hanno dimostrato di abbassare sostanzialmente i livelli di colesterolo LDL, abbiano effetti benefici anche sull’infiammazione vascolare. «I dati sperimentali e clinici suggeriscono che gli inibitori di PCSK9 possano esercitare effetti antinfiammatori correlati all’interferenza con la via infiammatoria mediata da IL-6 innescata da PCSK9» osservano i ricercatori.
Per testare questo concetto nel contesto del COVID-19, Navarese e colleghi hanno avviato lo studio IMPACT-SIRIO 5, uno studio pilota condotto in quattro siti clinici nel nord della Polonia. Hanno arruolato 60 pazienti (età media 66 anni; 38% donne) che erano stati ricoverati in ospedale per COVID-19 grave con polmonite con opacità a vetro smerigliato, rapporto tra pressione arteriosa parziale dell’ossigeno e frazione di ossigeno inspirato di 300 mm Hg o inferiore e livelli sierici di IL-6 superiori al limite superiore di riferimento.
I partecipanti sono stati randomizzati a una singola iniezione sottocutanea da 140 mg di evolocumab o placebo salino. Tutti i pazienti erano stati vaccinati contro SARS-CoV-2 e avevano ricevuto trattamenti standard anti-COVID-19, inclusi steroidi, remdesivir, antibiotici, eparina e aspirina.
In tale contesto, l’aggiunta di evolocumab è stata associata a un rischio assoluto di morte o intubazione inferiore del 30% a 30 giorni, a un calo molto maggiore dei livelli di IL-6, a una durata mediana più breve dell’ossigenoterapia (13 vs 20 giorni) e a una degenza ospedaliera mediana più breve (16 vs 22 giorni) rispetto al placebo.
Sebbene la mortalità da sola sia stata approssimativamente dimezzata nel gruppo evolocumab complessivo, tale risultato è stato determinato dalla differenza osservata nei pazienti con un livello basale di IL-6 superiore alla mediana di 51,29 pg/ml (12,5% vs 50,0%). È importante sottolineare che, dicono Navarese e colleghi, non ci sono stati effetti collaterali segnalati durante lo studio.
Possibili indicazioni in ambito cardiovascolare
I limiti di uno studio pilota come questo, compresi la scarsa numerosità dei pazienti e i potenziali problemi con il potere statistico, sono stati sottolineati da Sascha Goonewardena, dell’Università del Michigan di Ann Arbor, e Robert Rosenson, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, che hanno scritto un editoriale di accompagnamento.
In realtà ritengono che vi sia un vero effetto clinico stimolante ma dovrebbe essere considerato generatore di ipotesi fino a quando non potrà essere confermato in studi più ampi. «Certamente le persone non dovrebbero usare questo articolo come prova dell’avvio di un’inibizione isolata di PCSK9 per COVID-19 grave, osservano.
In un senso più ampio, precisano, questo studio sta amplificando un dibattito sull’effetto dell’inibizione di PCSK9 sull’infiammazione, perché gli studi hanno dimostrato che gli agenti non influenzano la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, il miglior marker di infiammazione sistemica. «Questo è davvero uno dei primi studi clinici che dimostrano che l’inibizione di PCSK9 sta modulando un percorso infiammatorio, ed è su una scala temporale breve».
Ciò ha possibili implicazioni «genera ipotesi, non solo per il COVID-19, ma anche per la malattia cardiovascolare aterosclerotica e più in generale in ambito cardiovascolare» osservano. Infatti, Navarese e colleghi scrivono che «la correlazione tra ridotta infiammazione, prognosi migliorata e inibizione di PCSK9 trovata in questo studio sembra degna di ulteriori indagini non solo nel COVID-19 ma anche in altre malattie (per esempio, virali, batteriche, reumatiche) caratterizzate da un’infiammazione intensificata».
Inoltre, aggiungono, «i nostri dati di studio suggeriscono un ruolo per la personalizzazione della terapia con inibitori di PCSK9 e/o la stratificazione dei risultati mediante la misurazione di un marcatore di infiammazione. Oltre al loro ruolo come terapia ipolipemizzante, gli anticorpi monoclonali PCSK9 potrebbero avere un ruolo come inibitori diretti di PCSK9, un potente innesco della cascata infiammatoria».
Bibliografia:
Navarese EP, Podhajski P, Gurbel PA, et al. PCSK9 Inhibition During the Inflammatory Stage of SARS-CoV-2 Infection. J Am Coll Cardiol. 2023;81:224-34. doi: 10.1016/j.jacc.2022.10.030. leggi
Goonewardena SN, Rosenson RS. PCSK9: The Nexus of Lipoprotein Metabolism and Inflammation in COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2023 ;81:235-6. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.014. leggi