Leucemia mieloide: l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di venetoclax in combinazione con un agente ipometilante (azacitidina)
Anemia, stanchezza, pallore, sanguinamenti ed ematomi, legati alla carenza di piastrine, e infezioni sono i principali sintomi della leucemia mieloide acuta, un tumore del sangue aggressivo che colpisce ogni anno in Italia circa 3.300 persone.
Per i pazienti di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia intensiva standard, potenzialmente il 40% del totale, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di venetoclax in combinazione con un agente ipometilante (azacitidina). La molecola ha ricevuto da AIFA la designazione di innovatività piena, che consente l’inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi. Questo riconoscimento è riservato solo a quelle molecole che dimostrano, sulla base di solide evidenze scientifiche, di soddisfare, tra le altre dimensioni, importanti bisogni terapeutici, e di apportare un valore terapeutico aggiunto, primo fra tutti, nel caso dei farmaci oncologici, l’aumento della sopravvivenza. Venetoclax in combinazione con azacitidina ha infatti dimostrato una sopravvivenza globale più lunga, tassi di remissione più elevati e risposte rapide e durature.
“La leucemia mieloide acuta è una patologia ematologica aggressiva, estremamente eterogenea, caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di cellule immature del midollo osseo, i blasti, con uno sviluppo molto rapido – afferma Maria Teresa Voso, Professore Ordinario di Ematologia all’Università Tor Vergata e Responsabile del laboratorio di Diagnostica Avanzata Oncoematologica del Policlinico Tor Vergata di Roma -. La diagnosi avviene di solito in seguito alla valutazione di anomalie dell’emocromo e viene confermata con indagini più specifiche che richiedono la valutazione del midollo osseo attraverso l’aspirato midollare. La maggioranza dei casi si presenta in età avanzata e l’età media alla diagnosi è di 69 anni. I pazienti anziani o fragili, perché colpiti da altre patologie, non sono in grado di tollerare la chemioterapia intensiva standard, seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali, se indicato. In questi casi, la terapia si basa su agenti ipometilanti che, però, hanno dimostrato di indurre basse percentuali di risposte, in non più del 20% dei casi, e una sopravvivenza intorno a 10-12 mesi”. “Venetoclax – continua la prof.ssa Voso – induce l’apoptosi, cioè la morte ‘programmata’ delle cellule della leucemia mieloide acuta, attraverso un’inibizione selettiva e potente di BCL-2, una proteina che consente la sopravvivenza delle cellule tumorali. Venetoclax svolge, inoltre, un’attività sinergica con gli agenti ipometilanti, aumentando indirettamente la sensibilità all’inibizione di BCL-2”. Gli agenti ipometilanti interferiscono inoltre con altri meccanismi che determinano lo sviluppo della malattia, e prevengono la crescita di cellule anomale nel midollo osseo.
La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi oggi è di circa il 28%. Le percentuali sono inferiori per coloro che non sono idonei alla chemioterapia intensiva, di cui solo il 5% è vivo a 5 anni.6 Nello studio registrativo VIALE-A, condotto su oltre 400 pazienti con nuova diagnosi non idonei a chemioterapia intensiva, il trattamento in combinazione venetoclax più azacitidina si è dimostrato più efficace rispetto alla sola azacitidina.
“La sopravvivenza globale mediana è stata di 14,7 mesi rispetto a 9,6 mesi – spiega Giovanni Martinelli, Direttore Scientifico dell’Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori ‘Dino Amadori’ – IRST IRCCS, Meldola -. Il follow up a lungo termine dello studio, a 43,2 mesi, ha confermato questo vantaggio in sopravvivenza, con una riduzione del rischio di morte del 42%. Non solo. La remissione completa ottenuta con venetoclax più azacitidina è risultata due volte superiore (66%) rispetto alla sola azacitidina (28,3%). Da sottolineare anche che le risposte sono state rapide e durature. Infatti, circa la metà dei pazienti trattati con venetoclax più azacitidina ha ottenuto la remissione completa già prima dell’inizio del secondo ciclo, con una durata mediana della risposta di 17,5 mesi”. “Questi risultati – continua il prof. Martinelli – hanno un rilevante significato clinico, perché per la prima volta è possibile ottenere remissioni complete senza ricorrere alla chemioterapia. Inoltre, i dati sono stati confermati nella ‘real life’, cioè nella pratica clinica quotidiana, come evidenziato in uno studio tutto italiano, AVALON, su 190 pazienti.10 Con un follow up di 20,9 mesi, la mediana di sopravvivenza è stata pari a 12,7 mesi nei pazienti di nuova diagnosi, simile a quella emersa da VIALE-A. AVALON è la dimostrazione del ruolo dell’ematologia italiana nel migliorare l’aspettativa di vita dei pazienti colpiti da uno dei tumori del sangue più gravi”.
“Più del 50% dei pazienti colpiti da leucemia mieloide acuta ha un’età superiore a 65 anni e circa un terzo è over 75 – sottolinea Felicetto Ferrara, Direttore Ematologia all’Ospedale Cardarelli di Napoli -. La malattia nell’anziano ha caratteristiche prognostiche sfavorevoli rispetto al giovane-adulto perché più resistente alla chemioterapia. Da qui le difficoltà di ottenere in questa popolazione la remissione completa e una sopravvivenza a lungo termine. Grazie agli strumenti di ‘early access’, cioè di accesso precoce ai trattamenti, questa terapia innovativa è stata resa disponibile in Italia addirittura un anno prima dell’approvazione europea e tre prima della rimborsabilità nel nostro Paese”. “AIFA infatti – continua il prof. Ferrara -, nel marzo 2020, su richiesta della comunità scientifica e delle Associazioni dei pazienti, ha inserito venetoclax nell’elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della legge n.648 del 1996, per il trattamento della leucemia mieloide acuta, in pazienti non idonei alla chemioterapia di induzione. In questo modo è stata offerta una possibilità di cura in una popolazione particolarmente delicata, per far fronte alla mancanza di alternative terapeutiche e rispondere a bisogni clinici insoddisfatti. Grazie al programma di ‘early access’ sono stati trattati oltre 2.000 pazienti prima della rimborsabilità, con risultati sovrapponibili a quelli ottenuti nello studio registrativo”.
“La leucemia mieloide acuta è uno dei tumori del sangue più difficili da trattare e la presa in carico tempestiva del paziente ematologico è fondamentale – afferma Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL (Associazione italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma) -. La Ricerca scientifica rende disponibili in modo tangibile terapie innovative, in grado di migliorare sia la sopravvivenza che la qualità di vita. Il momento della comunicazione della diagnosi è caratterizzato da emozioni quali paura, sconforto, rabbia, preoccupazione. Per questo è necessaria un’assistenza sempre più integrata e multidisciplinare che, insieme alle figure dell’ematologo e dell’infermiere, comprenda anche lo psicologo – una figura centrale nel supporto al paziente che come AIL intendiamo rafforzare sempre di più – il nutrizionista, il palliativista e l’infettivologo. Inoltre, è importante contribuire a garantire l’accesso rapido e uniforme all’innovazione e ai servizi di supporto socio-sanitari sul territorio”.
“Siamo di fronte ad un caso virtuoso di accesso all’innovazione terapeutica nel nostro Paese, reso possibile dal contributo concreto di tutti gli attori coinvolti – afferma Fabrizio Greco, Amministratore Delegato di AbbVie -. Nel 2020 la decisione di AIFA di accogliere la richiesta della comunità scientifica e delle Associazioni dei pazienti di rendere venetoclax disponibile in Italia in anticipo rispetto all’approvazione europea ha consentito a più di 2.000 pazienti con leucemia mieloide acuta di beneficiare di una maggiore sopravvivenza. La recente decisione di AIFA di riconoscere a venetoclax, insieme alla rimborsabilità da parte del SSN, lo status di innovatività con il relativo inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, ne garantirà un accesso rapido ed uniforme a livello regionale e di singolo centro. Dobbiamo continuare a collaborare con le Istituzioni, le Società Scientifiche e le Associazioni dei pazienti per superare i singoli casi virtuosi e definire un sistema di regole e di risorse che permetta di riconoscere il valore dell’innovazione terapeutica e di renderla disponibile in modo rapido ed ampio a tutti coloro che ne hanno bisogno”.
“Il nostro sistema sanitario universalistico garantisce a tutti i pazienti l’accesso alle cure – conclude Tilde Minasi, Presidente dell’Intergruppo Parlamentare ‘Oncologia: prevenzione, ricerca e innovazione’ e membro della Commissione Affari Sociali del Senato -. Le Istituzioni devono ascoltare i bisogni dei pazienti. Per le persone colpite da leucemia mieloide acuta è fondamentale il potenziamento dell’assistenza domiciliare, previsto anche dal Piano Oncologico Nazionale 2023-2027. Avvicinare le cure alle persone ne facilita anche l’accessibilità, impatta sull’aspettativa di vita e favorisce risparmi per il sistema e per i pazienti”.
Cos’è la Leucemia Mieloide Acuta
La LMA è uno dei tumori del sangue più aggressivi e difficili da trattare con un tasso di sopravvivenza molto basso e poche opzioni di trattamento per i pazienti che non sono idonei a ricevere la chemioterapia intensiva. Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati 190.000 casi di LMA. La LMA è caratterizzata da decorso molto rapido e prognosi infausta. L’incidenza è stimata intorno a 3,5 casi per 100.000 individui per anno e si può presentare a qualsiasi età, ma la sua frequenza aumenta con l’età avanzata, tanto da rappresentare la quasi totalità delle leucemie acute dell’anziano. Solo circa il 28% dei pazienti sopravvive cinque anni o più dopo la diagnosi di LMA. I pazienti che non sono in grado di tollerare la chemioterapia intensiva standard possono avere una sopravvivenza mediana di soli 6-10 mesi. La LMA è una malattia molto eterogenea, sia dal punto di vista clinico che dal punto di vista molecolare. Può insorgere come forma primaria o “de novo”, cioè a insorgenza primitiva in cui non si conosce la causa primaria, o come forma secondaria, se insorge dopo un disordine ematopoietico precedente, sindrome mieloproliferativa o mielodisplastica, o come conseguenza dell’esposizione a sostanze leucemogene, quali radioterapia e/o chemioterapia.
Informazioni su venetoclax
Venetoclax, una molecola di piccole dimensioni, somministrabile per via orale, è un inibitore selettivo di BCL-2, che riattiva il meccanismo di apoptosi delle cellule tumorali. Grazie al suo meccanismo d’azione, è in grado di indurre risposte profonde e remissioni durature in alcuni aggressivi tumori ematologici tra cui la leucemia mieloide acuta. Gli agenti ipometilanti, tra i quali l’azacitidina, sono in grado di sinergizzare con il venetoclax aumentando indirettamente la sensibilità all’inibizione di BCL-2 nelle cellule di LMA, modificando i livelli degli altri componenti della famiglia BCL-2 e amplificando quindi l’azione antileucemica.
Venetoclax prende di mira la proteina BCL-2 e lavora per aiutare a ripristinare il processo di apoptosi.
Venetoclax in combinazione con azacitidina è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia intensiva.