Psoriasi a placche: bene in fase II il nuovo anti-tirosin chinasi 2 di Takeda che ha migliorato la gravità della malattia
Nei pazienti psoriasi da moderata a grave, TAK-279, un inibitore orale sperimentale altamente selettivo della tirosin chinasi 2, ha migliorato la gravità della malattia in una percentuale significativamente superiore di pazienti rispetto al placebo dopo 12 settimane. Sono i risultati di uno studio di fase IIb, presentati in occasione del congresso 2023 dell’American Academy of Dermatology (AAD).
«I risultati dimostrano un forte beneficio clinico complessivo e, soprattutto, che un numero significativo di pazienti ha ottenuto una risoluzione delle lesioni totale o quasi completa» ha dichiarato April Armstrong, ricercatore dello studio e Professore di Dermatologia presso la University of Southern California. «Supportano ulteriormente il potenziale dell’inibizione altamente selettiva della tirosin chinasi 2 (TYK2) per fornire un’opzione di trattamento orale efficace e conveniente per le persone che vivono con psoriasi a placche da moderata a grave che non ottengono una clearance cutanea ottimale con le terapie attuali».
TAK-279 è un inibitore allosterico orale altamente selettivo della TYK2, un enzima intracellulare e parte fondamentale del trasduttore del segnale della Janus chinasi e dell’attivatore della via di segnalazione JAK-STAT, che media diversi recettori chiave delle citochine immunitarie associati all’infiammazione. L’aumento dell’attivazione di queste proteine infiammatorie è associata a più malattie autoimmuni, tra cui psoriasi, artrite psoriasica, lupus eritematoso sistemico e malattia infiammatoria intestinale.
Negli studi preclinici e di fase I, TAK-279 ha dimostrato un’eccellente selettività funzionale e ampi margini terapeutici, un buon profilo di tollerabilità, una tendenza dose-dipendente nell’attività clinica esplorativa e un profilo farmacocinetico che ne consente la somministrazione orale una volta al giorno. È un farmaco sperimentale non ancora approvato.
Valutazione dell’attività di più dosi rispetto al placebo
Lo studio di fase IIb a dosi multiple, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato progettato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di TAK-279 in soggetti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Un totale di 259 pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1:1 a ricevere una delle quattro dosi di TAK-279 (2 mg, 5 mg, 15 mg, 30 mg, tutte una volta al giorno) o placebo per 12 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di partecipanti che otteneva un miglioramento di almeno il 75% nello Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) alla settimana 12.
Miglioramenti significativi con 3 dosaggi del farmaco sperimentale
Una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con TAK-279 ha raggiunto una risposta PASI 75 (44%, 68% e 67% rispettivamente con le dosi da 5, 15 e 30 mg) in confronto al placebo (6%, p<0,001), soddisfacendo l’endpoint primario dello studio.
Una percentuale significativamente maggiore di soggetti sottoposti a TAK-279 ha raggiunto una risposta PASI 90 (21%, 45%, 46% rispettivamente con 5 mg, 15 mg, 30 mg) in confronto al placebo (0%, p<0,001) e PASI 100 (10%, 15%, 33% rispettivamente con 5 mg, 15 mg, 30 mg) vs placebo (0%, p<0,001 con 30 mg).
Una percentuale significativamente maggiore di partecipanti trattati con TAK-279 ha raggiunto un punteggio di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nel Physician Global Assessment (PGA) (27%, 49%, 52% rispettivamente con 5 mg, 15 mg, 30 mg) o un punteggio pari a 0 (10%, 15%, 33% rispettivamente con 5 mg, 15 mg, 30 mg) vs placebo (rispettivamente 4% [p≤0,001] e 0% [p<0,001 a 30 mg]) a 12 settimane.
Nel braccio TAK-279 2 mg non sono state rilevate differenze statisticamente significative nei tassi di risposta PASI o PGA vs placebo (18%, 2%, 10%, 2% rispettivamente per PASI 75, PASI 100, PGA 0/1, PGA 0).
La frequenza degli eventi avversi è stata del 53-62% nei bracci di trattamento e del 44% nel braccio placebo, in gran parte di gravità da lieve a moderata. Due eventi avversi gravi si sono verificati in un paziente (dose da 15 mg) e non sono stati considerati correlati al trattamento. I cambiamenti nei parametri di laboratorio erano coerenti con gli effetti noti dell’inibizione allosterica della TYK2.
Sulla base di questi risultati la compagnia sviluppatrice Takeda avvierà uno studio di fase III su TAK-279 nella psoriasi nel corso del 2023. Sta valutando il farmaco sperimentale anche nell’artrite psoriasica e ha in progetto di verificarne le potenzialità terapeutiche in ulteriori malattie immuno-mediate, tra cui il lupus eritematoso sistemico e la malattia infiammatoria cronica intestinale.