Nei pazienti con diabete di tipo 2 danuglipron ha comportato una perdita di peso simile a quella osservata nei dati di fase II con semaglutide
Nei pazienti con diabete di tipo 2 danuglipron, un nuovo GLP-1 agonista orale a piccola molecola, ha comportato una perdita di peso simile a quella osservata nei dati di fase II con semaglutide e altri GLP-1 agonisti iniettabili durante periodi di somministrazione simili, hanno scritto i ricercatori. I risultati di uno studio di fase IIb sono stati pubblicati sulla rivista JAMA Network Open.
Danuglipron, sviluppato da Pfizer, somministrato due volte al giorno ha ridotto sia glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 a tutte le dosi testate che il peso corporeo con la dose più alta (circa 4,6 kg con 120 mg) dopo 16 settimane di trattamento rispetto al placebo.
Analisi di efficacia e sicurezza con dosaggi variabili
Lo studio clinico randomizzato di fase IIb, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, a dosaggio variabile, della durata di 16 settimane è stato condotto in 97 siti in 8 paesi o regioni (Bulgaria, Canada, Ungheria, Repubblica di Corea, Polonia, Slovacchia, Taiwan e Stati Uniti).
Dopo un periodo di screening, i pazienti sono stati sottoposti a un periodo di run-in di 2 settimane, in singolo cieco, con placebo, per familiarizzare con i regimi dello studio e monitorare la compliance, dopodiché sono stati randomizzati in 6 gruppi per ricevere placebo o danuglipron alla dose di 2,5, 10, 40, 80 o 120 mg due volte al giorno.
Per i regimi a partire da 40 mg sono state utilizzate fino a 6 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco di 16 settimane per l’aumento della dose, utilizzando un programma fisso prespecificato con dosi iniziali e incrementi preservati tra i gruppi di studio. La riduzione della dose non era consentita. Alla fine del periodo di trattamento, c’è stato un periodo di follow-up di circa 4 settimane. Le visite cliniche si sono verificate allo screening, al run-in del placebo, al basale, alle settimane 2, 4, 6, 8, 12 e 16 e al follow-up.
Erano eleggibili i soggetti adulti (18-75 anni di età) con diabete di tipo 2 sottoposti a dieta ed esercizio fisico, con o senza uso di metformina, con avevano livelli di emoglobina glicata (HbA1c) compresi tra il 7 e il 10,5% allo screening, peso corporeo stabile superiore a 50 kg e BMI compreso tra 22,5 (Asia)/24,5 (Nord America ed Europa) e 45,4. Almeno l’80% dei partecipanti arruolati doveva assumere metformina prima dello screening.
Danuglipron efficace nel trattamento del diabete e nella riduzione del peso
Tutti i gruppi trattati con danuglipron hanno dimostrato riduzioni dose-responsive significative rispetto al basale dell’HbA1c alla settimana 16 in confronto al placebo, con variazioni delle medie dei minimi quadrati (LS) comprese tra -0,49% e -1,18% nei gruppi danuglipron e -0,02% nel gruppo placebo.
Alla settimana 16, la differenza media LS rispetto al placebo nella variazione della HbA1c era di -1,16% per il gruppo 120 mg due volte al giorno. A parte una eccezione, l’HbA1c è stata ridotta in modo statisticamente significativo con tutte le dosi di danuglipron rispetto al placebo nelle valutazioni precedenti. Alla settimana 16, le percentuali osservate di partecipanti con HbA1c inferiore al 7% erano 31% con la dose da 2,5 mg, 54% con 10 mg, 58% con 40 mg due, 65% con 80 mg e 61% con 120 mg, rispetto all’8% con il placebo.
Alla settimana 16, la glicemia a digiuno (FPG) è stata ridotta in modo statisticamente significativo con tutte le dosi di danuglipron rispetto al placebo, con differenze medie LS di -14,12 mg/dl nel gruppo 2,5 mg e −33,24 mg/dl nel gruppo da 120 mg. A parte alcune eccezioni, l’FPG è stato ridotto in modo statisticamente significativo con tutte le dosi di danuglipron rispetto al placebo anche nelle visite precedenti.
Il peso corporeo è stato ridotto in modo statisticamente significativo alla settimana 16 rispetto al placebo nel gruppo 80 mg (differenza media LS -2,04 kg) e 120 mg (-4,17 kg), con differenze non significative alle dosi inferiori.
Le percentuali di partecipanti con una perdita di peso corporeo di almeno il 5% alla settimana 16, rispetto al basale, erano del 6% con la dose da 2,5 mg, 10% con 10 mg, 18 % con 40 mg, 22% con 80 mg e 47% con 120 mg, rispetto al 2% con il placebo. Non ci sono state tendenze coerenti nel cambiamento rispetto al basale per insulina a digiuno, insulino resistenza (HOMA-IR) e glucagone a digiuno in tutti i gruppi di trattamento o differenze rispetto al placebo nei gruppi sottoposti a danuglipron.
Come già rilevato per la classe dei GLP-1 agonisti, gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni erano di natura gastrointestinale e consistevano in nausea, diarrea e vomito, in gran parte lievi, ma anche il motivo più comune di interruzione della terapia. Coerentemente con il meccanismo d’azione, i tassi di ipoglicemia sono stati bassi e non si sono verificati episodi di grave ipoglicemia.
«Questo studio ha dimostrato l’efficacia su glicemia e peso corporeo di una gamma di dosi di danuglipron in un periodo di tempo breve ma clinicamente rilevante negli adulti con diabete di tipo 2, con un profilo di sicurezza ed efficacia in linea con i farmaci della classe e senza iniezioni e restrizioni dietetiche» hanno concluso gli autori. «La perdita di peso osservata con danuglipron è di entità simile a quella osservata nei dati di fase II con semaglutide e altri GLP-1 agonisti iniettabili durante periodi di somministrazione simili»
Pfizer sta testando anche un altro farmaco orale per il diabete, lotiglipron, che viene somministrato una volta al giorno. Ha dichiarato l’intenzione di avviare lo sviluppo in fase avanzata di uno solo dei due candidati.
Referenze
Saxena AR et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2314493.