Nefropatia da IgA: proteinuria ridotta con più efficacia da sparsentan rispetto alla terapia standard secondo il trial PROTECT
Nella nefropatia da IgA, la somministrazione di sparsentan unum/die si è dimostrata migliore nel ridurre la proteinuria rispetto al trattamento standard, secondo un’analisi ad interim prespecificata dello studio PROTECT, i cui risultati sono stati pubblicati su “Lancet”.
L’analisi ad interim
Entro la 36ma settimana di trattamento nello studio di fase 3, i pazienti trattati con sparsentan hanno fatto registrare una riduzione del 49,8% rispetto al basale del rapporto proteine-creatinina urinaria (UP/C) rispetto a un calo del 15,1% nei pazienti trattati con irbesartan, bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB o sartano), riferiscono i ricercatori, guidati da Jai Radhakrishnan, della Columbia University di New York.
Ciò si è tradotto in una riduzione relativa tra gruppi del 41% (rapporto medio dei minimi quadrati 0,59, IC 95% 0,51-0,69, P<0,0001) sulla base di campioni di urina delle 24 ore. Il calo più marcato dell’UP/C è stato osservato nelle prime 4 settimane di trattamento. «Entro le prime 4 settimane, e forse fino a 6, si è verificata la maggior parte del calo delle proteine urinarie» riferiscono Radhakrishnan e colleghi. «Da quel momento in poi, è rimasto allo stesso livello».
Gli autori dello studio aggiungono che «una percentuale maggiore di pazienti trattati con sparsentan ha raggiunto la remissione completa e parziale della proteinuria rispetto a irbesartan». I pazienti trattati con sparsentan avevano una probabilità del 3,1 e 4,5 volte maggiore di ottenere, rispettivamente, la remissione completa o parziale della proteinuria rispetto a quelli trattati con irbesartan; in particolare, nell’ordine:
- remissione completa: 21% vs 8% (P=0,0005);
- remissione parziale: 70% vs 44% (P<0,0001).
Riguardo a come questo farmaco si confronterà con altri farmaci sul mercato, come steroidi o budesonide, gli autori osservano che «l’aspetto più importante di questo farmaco è che non si tratta di un agente immunosoppressivo».
Il messaggio-chiave
«Questo è il messaggio chiave di questo studio: al di là di un ARB – che è lo standard di cura – c’è chiaramente un’ulteriore riduzione della proteinuria, che rappresenta un marcatore surrogato molto importante del modo in cui i pazienti rispondono alla terapia. Potrebbe essere, che prima di prendere in considerazione l’immunosoppressione, si possa intensificare questo trattamento che potrebbe oppure far parte di un paradigma terapeutico multi-target».
Questi risultati dello studio PROTECT hanno portato all’accordo per l’approvazione accelerata da parte dell’FDA nel febbraio 2023, rendendo sparsentan la prima terapia non immunosoppressiva per la proteinuria nella nefropatia da IgA. Il farmaco orale agisce in modo selettivo avendo come target due vie critiche di segnalazione (endotelina-1 e angiotensina II) nella progressione della nefropatia da IgA.
Dopo stratificazione per alcuni sottogruppi di pazienti, sparsentan ha comunque ottenuto risultati significativamente migliori sotto il profilo di riduzione della proteinuria rispetto a irbesartan nello studio PROTECT: età (oltre 45 anni e sotto), sesso, etnia (orientale e caucasica), proteine urinarie (sopra o sotto 1,75 g/die), tempo trascorso dalla biopsia renale (oltre ed entro 5 anni) ed età alla diagnosi di nefropatia da IgA (oltre ed entro 40).
Quando stratificato in base all’eGFR basale, sparsentan è risultato significativamente più efficace nei pazienti con un valore inferiore a 60 ml/min/1,73 m2, nonché tra 60 e meno di 90. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nei pazienti con un eGFR basale pari o superiore 90. Anche le variazioni del peso corporeo non differivano tra i gruppi di trattamento (+0,33 kg in sparsentan vs +0,69 kg in irbesartan).
Entro la 36ma settimana, i pazienti trattati con sparsentan hanno visto un calo medio di 1,8 mmHg della pressione arteriosa sistolica mentre irbesartan ha avuto un calo di 2,9 mmHg. I gruppi sparsentan e irbesartan hanno evidenziato, rispettivamente, una media di 2,5 mmHg e 0,4 mmHg di cadute della pressione diastolica. Pochissimi pazienti in entrambi i gruppi di trattamento hanno dovuto essere sottotitolati o non hanno potuto aumentare la dose, aggiungono Radhakrishnan e colleghi.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati simili tra i gruppi, senza casi di edema grave, HF, epatotossicità o interruzione correlata all’edema. I TEAE più comuni di sparsentan sono stati edema periferico lieve, ipotensione, vertigini, iperkaliemia, anemia, danno renale acuto e aumenti degli enzimi epatici oltre tre volte il limite superiore della norma.
Dettagli dello studio in corso
Nello studio globale in corso, condotto in 134 siti, sono stati arruolati 404 pazienti adulti con nefropatia da IgA provata da biopsia e proteinuria di 1,0 g/die o superiore, nonostante il trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina per un minimo di 12 settimane. Un totale di 202 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere sparsentan (400 mg unum/die) o 300 mg unum/die di irbesartan.
I pazienti dovevano entrare nello studio con una dose stabile di un ACE-inibitore e/o terapia ARB per almeno 12 settimane e dovevano anche avere un eGFR di 30 o superiore. Al basale, c’era una media di 6 anni dal tempo alla biopsia renale iniziale allo studio. L’escrezione urinaria al basale aveva una mediana di 1,8 g/die e l’UP/C di 1,3 g/g.
I limiti dell’attuale analisi ad interim risiedono nel fatto che i ricercatori non erano in grado di «trarre conclusioni sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine di sparsentan nei pazienti con nefropatia da IgA» dichiarano. Inoltre, i risultati non possono essere generalizzati a pazienti con livelli di proteinuria inferiori a 1 g/die.
Gli sviluppi futuri
Lo studio dovrebbe concludersi dopo 110 settimane con risultati dell’analisi degli endpoint di conferma previsti nella seconda metà del 2023, in base a quanto ha fatto sapere l’azienda sviluppatrice del farmaco, Travere Therapeutics.
Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco di 110 settimane, è previsto un periodo di 4 settimane senza trattamento, seguito da un altro periodo di estensione in aperto di 156 settimane in cui tutti i partecipanti riceveranno il farmaco in studio.
«È atteso che l’analisi finale appaia a breve, in cui verrà giudicato il periodo di 2 anni, in doppio cieco, per vedere se c’è una differenza nelle pendenze GFR, che saranno i risultati finali dello studio» specificano Radhakrishnan e colleghi.
In un commento di accompagnamento, Sigrid Lundberg, Karin Bergen, del Karolinska Institutet di Stoccolma (Svezia), affermano che se «l’analisi finale dello studio PROTECT conferma un’attenuazione del declino dell’eGFR, i futuri studi clinici sulla nefropatia da IgA dovranno probabilmente includere il blocco RAS, gli inibitori SGLT2 e gli antagonisti del recettore ETA (antagonisti recettoriali dell’endotelina) come trattamento di base».
Lundberg e Bergen hanno scritto peraltro che vorrebbero vedere come si comporta sparsentan in pazienti con nefropatia da IgA con malattia renale cronica in stadio più avanzato (eGFR sotto i 30 anni).
Fonti:
Heerspink HJL, Radhakrishnan J, Alpers CE, et al. Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial. Lancet. 2023;401:1584-94. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00569-X. leggi
Lundberg S, Bergen K. We can go further in non-immunosuppressive treatment of IgA nephropathy. Lancet. 2023;401:1548-50. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00630-X. leggi