Artrite reumatoide: uno studio di fase 2 ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di peresolimab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore PD-1
Uno studio di fase 2 appena pubblicato su NEJM (1,2) ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di peresolimab, un anticorpo monoclonale in corso di sviluppo clinico diretto contro il recettore PD-1, in pazienti affetti da artrite reumatoide. Se verranno confermati nei successivi studi di fase III, si potrebbero ampliare in futuro le opportunità terapeutiche disponibili per questa condizione clinica.
Qualche informazione su peresolimab
Peresolimab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato progettato per stimolare la via inibitoria endogena della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1). La stimolazione di questa via rappresenterebbe un nuovo approccio al trattamento dei pazienti con malattie autoimmuni o autoinfiammatorie.
PD-1 è un recettore inibitore del checkpoint immunitario. L’attivazione di PD-1 da parte dei suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, può sopprimere l’attivazione dei linfociti e si ritiene che abbia un ruolo centrale nella tolleranza immunitaria periferica. L’espressione di PD-1 è regolata principalmente dalla segnalazione dei recettori delle cellule T e riflette quindi l’attivazione delle cellule T.
Si ritiene che le cellule T svolgano un ruolo centrale nell’infiammazione cronica osservata nell’artrite reumatoide e nel sostenere la produzione di anticorpi da parte delle cellule B.
L’immunoterapia mirata alla via PD-1-PD-L1 si è dimostrata efficace contro vari tipi di cancro, ma è stata anche associata a effetti tossici definiti collettivamente come eventi avversi immuno-correlati. Uno di questi eventi, l’artrite infiammatoria, è associato al blocco della via PD-1, il che evidenzia ulteriormente l’importanza della via PD-1 nell’omeostasi immunitaria sinoviale.
Peresolimab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, lega e attiva PD-1. Poiché PD-1 è espresso prevalentemente sulle cellule T attivate, il legame di peresolimab con PD-1 ha il potenziale di ripristinare l’omeostasi immunitaria senza influenzare le restanti cellule del repertorio immunitario.
Obiettivi e disegno dello studio
Per saggiare le potenzialità di questo nuovo approccio al trattamento dei pazienti con malattie autoimmuni o autoinfiammatorie, in questo studio è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di peresolimab in 98 pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che avevano avuto una risposta insoddisfacente, una perdita di risposta o effetti collaterali non tollerabili a seguito dell’impiego di DMARDcs, DMARDb e DMARDts.
Nello specifico, in questo studio di fase 2a, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, sono stati randomizzati, secondo un rapporto 2:1:1, pazienti adulti a trattamento con 700 mg o 300 mg di peresolimab, oppure a trattamento con placebo per via endovenosa ogni 4 settimane.
L’outcome primario era rappresentato dalla variazione, dal basale alla settimana 12, del punteggio di attività della malattia DAS28-CRP (/compreso nel range 0 – 9,4) con punteggi più alti indicativi di malattia più grave.
Il confronto primario era tra il gruppo da 700 mg e il gruppo placebo.
Tra gli outcome secondari vi erano le percentuali di pazienti soddisfacenti le risposte ACR20/50/70 alla 12esima settimana.
Risultati principali
A 12 settimane, solo i pazienti trattati con il farmaco al dosaggio maggiore hanno sperimentato una variazione elevata e statisticamente significativa del punteggio DAS-28-CRP di attività di malattia, rispetto al gruppo placebo.
Nello specifico, è stata osservata una variazione quadratica media [±SE] pari a -2,09±0,18 vs. -0,99±0,26; differenza di variazione: -1,09 [IC95%: da -1,73 a -0,46]; P<0,001).
Inoltre, sono state rilevate proporzioni maggiori di pazienti soddisfacenti le risposte ACR20 tra i pazienti trattati con peresolimab al dosaggio maggiore, ma non di pazienti soddisfacenti le risposte ACR50/70 rispetto al placebo
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, gli eventi avversi documentati nei gruppi in trattamento attivo e in quello placebo sono risultati pressochè sovrapponibili.
Va comunque tenuto presente che il farmaco dovrebbe essere valutato per i suoi effetti sul cancro, dato che l’anticorpo monoclonale si comporta al contrario delle terapie anti-cancro che bloccano l’attività PD-1.
Considerazioni conclusive
Per quanto lo studio sia ancora preliminare per fornire indicazioni valide per la pratica clinica, nel complesso i risultati del trial sono molto incoraggianti.
I ricercatori, nella discussione, si sono soffermati su un aspetto: gli studi clinici sui trattamenti per l’artrite reumatoide mostrano, di norma, tassi di risposta inferiori tra i pazienti che sono stati sottoposti in precedenza a trattamento con un farmaco biologico rispetto a quelli che non sono stati trattati.
Per distribuire uniformemente il numero di pazienti tra i gruppi di questo studio, i pazienti sono stati stratificati in base all’impiego pregresso di DMARDb o DMARDts.
I cambiamenti, rispetto al basale, del punteggio DAS28-CRP alla settimana 12 sono stati generalmente simili nel sottogruppo non sottoposto a trattamento con DMARDb o DMARDts e nel sottogruppo di pazienti trattati con queste due categorie di farmaci, anche se sono necessari studi di dimensioni più ampie per confermare questa osservazione.
Ciò detto, i ricercatori non hanno nascosto alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro (ridotte dimensioni del campione di pazienti, breve durata dello studio, presenza di bias di selezione da inclusione pazienti con ridotta attività di malattia), meritevoli di approfondimento.
Sono necessari, dunque, studi di più lunga durata e meglio dimensionati per valutare ulteriormente il profilo di sicurezza del peresolimab.
Da ultimo, sarà importante prevedere un’attenta valutazione dell’effetto di peresolimab sul rischio di cancro, data l’efficacia degli inibitori di PD-1 nella malattia oncologica.
Il parere degli esperti in un editoriale di commento al lavoro (2)
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro, pubblicato sullo stesso numero della rivista, l’estensore del commento ha sottolineato il valore innovativo del meccanismo d’azione del farmaco in corso di sviluppo clinico: “Molte delle attuali terapie per l’artrite reumatoide agiscono bloccando le vie proinfiammatorie, e la malattia spesso si ripresenta quando queste terapie vengono interrotte. Il peresolimab ha invece il potenziale di resettare la risposta immunitaria o di ripristinare la tolleranza immunitaria”.
Nonostante i risultati incoraggianti, l’esperto invita alla prudenza: “Sebbene questo studio rappresenti un promettente passo avanti, rimangono ancora molti interrogativi. Gli studi meccanici convalideranno la previsione che l’agonismo di PD-1 aumenta l’anergia e la regolazione delle cellule T nell’artrite reumatoide? Quanto a lungo persisteranno gli effetti del peresolimab dopo la sospensione del trattamento e questi effetti creeranno un ambiente immunitario migliore per la risposta ad altri DMARD? La somministrazione di peresolimab nella fase iniziale della malattia avrà un effetto immunosoppressivo più prolungato rispetto alla somministrazione in pazienti con malattia conclamata?”
Le conclusioni sono, però, improntate all’ottimismo: “Sebbene le risposte a queste domande siano sconosciute, questo studio apre un nuovo capitolo nel trattamento dell’artrite reumatoide e introduce un approccio che potrebbe essere applicato anche al trattamento di altre malattie autoimmuni guidate dai linfociti attivati dall’antigene”.
Bibliografia
1) Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.
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2) Gravallese EM, Thomas R. Reinforcing the Checkpoint in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1905-1907. doi: 10.1056/NEJMe2300734. PMID: 37195948.
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