Steatoepatite non alcolica: rencofilstat migliora la funzionalità epatica secondo lo studio clinico di fase 2, ALTITUDE-NASH
Sono stati annunciati i risultati positivi del suo studio clinico di fase 2, ALTITUDE-NASH recentemente completato che ha raggiunto il suo endpoint principale con un miglioramento della funzionalità epatica dopo 4 mesi di trattamento nei pazienti con steatoepatite non alcolica (“NASH”) grazie a rencofilstat.
ALTITUDE-NASH oltre aver raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della funzionalità epatica fisiologica, è stato ben tollerato dopo quattro mesi di trattamento in soggetti con fibrosi di stadio 3 o superiore in base ai criteri AGILE 3+.
Sono stati raggiunti anche tutti gli endpoint secondari aggiuntivi, comprese le riduzioni dei biomarcatori di danno epatico, alanina e aspartato transaminasi (“ALT” e “AST”); e molteplici biomarcatori associati alla fibrosi, tra cui ProC3 (peptide C-terminale del procollagene 3), PIIINP (peptide N-terminale del procollagene 3), TIMP1 (inibitore tissutale della metalloproteinasi-1), acido ialuronico e punteggi sulla fibrosi epatica potenziata (“ELF”) (compositi di PIIINP, TIMP1 e acido ialuronico).
Queste osservazioni si basano su risultati simili di uno studio di fase 2a più breve e rafforzano la modalità di azione antifibrotica diretta di rencofilstat e aumentano la fiducia per le riduzioni della fibrosi nello studio di biopsia accoppiata ASCEND-NASH di fase 2b in corso.
Rencofilstat è un inibitore della ciclofilina che mira direttamente agli effetti epatotossici della steatosi, inclusi stress ossidativo, danno cellulare, morte cellulare, reclutamento di leucociti e attivazione di cellule infiltranti e macrofagi residenti, attivazione profibrogenica di cellule stellate epatiche, fibrosi e trasformazione cancerogena delle cellule epatiche tramite inibizione di CypB, CypA e CypD.
Le ciclofiline (Cyp) sono una famiglia di peptidil-prolil cis-trans isomerasi che regolano principalmente il ripiegamento e il traffico delle proteine. Catalizzano specificamente l’isomerizzazione cis-trans dei legami peptidici ai residui di prolina, che altera il ripiegamento delle proteine, consentendo alle ciclofiline di moderare la struttura e la funzione di una vasta gamma di proteine. Ci sono 17 Cyp conosciuti nell’uomo, con ruoli ben documentati in molti processi fisiologici e fisiopatologici. Un meccanismo d’azione per il miglioramento della NASH è prevenire la sintesi del collagene tramite l’inibizione di Cyp B, sebbene i meccanismi antinfiammatori e dei pori mitocondriali possano essere coinvolti anche tramite l’inibizione di Cyp A e Cyp D, rispettivamente.
“Siamo entusiasti che lo studio ALTITUDE-NASH abbia raggiunto sia i suoi endpoint primari di efficacia che di sicurezza, in particolare con la dose di rencofilstat da 225 mg che mostra il massimo beneficio per la funzionalità epatica e molteplici biomarcatori associati alla NASH”, ha affermato Todd Hobbs, Chief Medical Officer di Hepion azienda che sta sviluppando il farmaco.
“Questo studio è stato progettato per informarci su quanto rencofilstat migliori la funzione epatica nei pazienti con compromissione significativa e rischio di complicanze per NASH avanzata. Inoltre, ha fornito l’opportunità di valutare i dati generati da diverse dosi di rencofilstat. Sono molto soddisfatto del team di ricerca e dei siti ALTITUDE-NASH che sono stati reclutati rapidamente in questo studio. La nostra migliore comprensione di quali soggetti rispondono meglio a rencofilstat può essere immediatamente applicata per aumentare la probabilità di successo del nostro più ampio e più lungo studio di biopsia accoppiata ASCEND-NASH”.
L’endpoint primario erano quattro misurazioni della compromissione epatica significativamente migliorate rispetto al basale dopo quattro mesi di trattamento con rencofilstat 225 mg.
Il test HepQuant SHUNT è stato utilizzato in questo studio nell’ambito di un’esenzione per dispositivi sperimentali (IDE) rilasciata dalla Food and Drug Administration (“FDA”) statunitense. Il test SHUNT è un test minimamente invasivo che tiene traccia dei cambiamenti nel grado di compromissione della funzionalità epatica ed è stato utilizzato per determinare quattro misure chiave: punteggio HepQuant DSI (Disease Severity Index), che riflette principalmente la funzione degli epatociti; SHUNT, che riflette l’impatto dei cambiamenti microarchitettonici, come la fibrosi, sul flusso sanguigno attraverso il fegato; HepQuant HR (Riserva epatica); e RISK ACE, che riflette il rischio annuale di un paziente che sviluppa un esito clinico avverso.
Rencofilstat ha raggiunto l’endpoint primario e ha ridotto il punteggio DSI medio a tutte le dosi. Il trattamento con rencofilstat alla dose di 225 mg per 4 mesi ha portato a diminuzioni statisticamente significative di DSI (media Δ=-1,62 unità; p<0,05), SHUNT% (media Δ=-2,8 %; p<0,05), HR% (media Δ=3,9%; p<0,01) e RISCHIO ACE (media Δ=-1,2 eventi per 100 anni-paziente; p<0,001) rispetto al basale; e il 61% dei soggetti nel braccio rencofilstat 225 mg ha avuto un miglioramento DSI di almeno 2,0 punti (p<0,05).
Nella ricerca di HepQuant, i miglioramenti rispetto al basale, in particolare per i punteggi DSI elevati che diminuiscono di 2,0 punti o più, sono associati a riduzioni clinicamente significative del rischio di complicanze correlate al fegato, comprese le varici esofagee e l’encefalopatia.
Nei soggetti con compromissione funzionale più avanzata, quattro misure di compromissione epatica sono migliorate significativamente rispetto al basale con il trattamento con rencofilstat per 4 mesi, indipendentemente dalla dose.
Per affrontare il potenziale di rencofilstat per i pazienti con la compromissione funzionale più avanzata e il maggior rischio di progressione della malattia, è stata condotta un’analisi su 34 soggetti con DSI> 17 o SHUNT%> 25 poiché la ricerca indica che questi soggetti sono ad alto rischio di complicanze epatiche.
In questo sottogruppo, indipendentemente dalla dose di rencofilstat, sono state nuovamente osservate diminuzioni statisticamente significative al giorno 120 rispetto al basale per il punteggio DSI (media Δ=-1,30 unità; p<0,05), SHUNT% (media Δ=-3,4%; p<0,01 ), HR% (media Δ=2,9%; p<0,05) e RISCHIO ACE (media Δ=-1,6 eventi per 100 anni-paziente; p<0,01).
La grande riduzione di SHUNT in percentuale suggerisce l’attenuazione dei difetti della microarchitettura come anticipato da un agente antifibrotico e suggerisce che il rencofilstat può essere più efficace nei pazienti con insufficienza epatica più grave.
Endpoint secondari: biomarcatori associati a fibrosi e lesioni
Diversi biomarcatori correlati alla fibrosi sono migliorati dopo quattro mesi di trattamento con rencofilstat: ProC3, PIIINP, TIMP1 e acido ialuronico. I punteggi ELF sono stati similmente migliorati da rencofilstat. Sono state osservate anche forti riduzioni di ALT e AST con tutte le dosi di rencofilstat, con le maggiori riduzioni osservate nel braccio di dosaggio di 225 mg di rencofilstat. Sono stati osservati pattern dose-risposta incrementali per la maggior parte dei biomarcatori e in tutti i casi le maggiori riduzioni rispetto al basale per ciascuno dei biomarcatori si sono verificate nel gruppo rencofilstat 225 mg.
Rencofilstat 225 mg nella popolazione ad alto rischio ha portato ai maggiori miglioramenti nei biomarcatori della NASH.
Ulteriori analisi sono state eseguite su circa un terzo dei soggetti con livelli basali elevati di ProC3, che valuta la formazione di collagene di tipo III e indica sia la gravità che l’attività della malattia. Poiché Pro-C3 è una misura della scissione del collagene durante la fibrinogenesi attiva, i soggetti con alti livelli di ProC3 rappresentano una popolazione NASH con malattia più attiva, rappresentando quindi un’importante popolazione target per molti candidati farmaci per la NASH. Nello studio ALTITUDE-NASH, la massima entità degli effetti è stata osservata con 225 mg di rencofilstat e le dipendenze dalla dose più frequenti sono state osservate nei soggetti con ProC3 al basale >37,5 ng/ml. Rencofilstat 225 mg, e spesso la dose di 150 mg, ha portato a miglioramenti maggiori rispetto a 75 mg di rencofilstat per tutti i biomarcatori NASH in questa popolazione ad alto rischio e nell’intera popolazione dello studio.
Endpoint primari di sicurezza e tollerabilità raggiunti senza eventi avversi gravi attribuiti a rencofilstat
Dei 70 soggetti arruolati nello studio, 67 hanno completato tutte le procedure dello studio, inclusa la somministrazione orale di 120 giorni di rencofilstat con un periodo di follow-up di sicurezza di routine di 14 giorni. Rencofilstat è stato ben tollerato, senza che siano state identificate tendenze negli eventi avversi o segnali di sicurezza. Nello studio non sono stati registrati decessi o eventi di scompenso epatico e si sono verificati un totale di cinque eventi avversi gravi (SAE) con quattro non correlati al farmaco in studio (COVID-19, cefalea, frattura del perone, BPCO) e un singolo SAE (pancreatite biliare acuta) classificata come possibilmente correlata al farmaco in studio in un soggetto con diagnosi di calcoli pancreatici come probabile fonte di pancreatite. Altri esami di laboratori sulla sicurezza, ECG ed esami fisici non hanno rivelato alcun segnale o preoccupazione per la sicurezza nel corso dello studio.
Progettazione e obiettivi dello studio
ALTITUDE-NASH è stato concepito come uno studio di Fase 2, multicentrico, randomizzato, in aperto. I soggetti F3 NASH sono stati identificati in base al punteggio di screening AGILE 3+ al basale ≥0,53 o alla biopsia storica ottenuta nei 6 mesi precedenti.
Il punteggio AGILE 3+ viene calcolato utilizzando il punteggio di fibrosi FibroScan, i valori di laboratorio (AST, ALT, piastrine) e i parametri clinici (età, sesso, stato del diabete). I soggetti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento con rencofilstat che ricevevano capsule di gelatina molle da 75 mg, 150 mg o 225 mg una volta al giorno per un periodo di 4 mesi.
Il test HepQuant Shunt è stato somministrato al basale, al giorno 60 e al giorno 120 di trattamento in aggiunta alle analisi sieriche per i marcatori di sicurezza ed efficacia ad ogni visita dello studio. Le biopsie epatiche di fine studio o altre misure dei cambiamenti strutturali della matrice extracellulare non sono state raccolte a causa della durata relativamente breve del trattamento.
Gli obiettivi erano: indagare sulla funzionalità e sicurezza epatica; confermare i risultati positivi osservati nella sperimentazione clinica di fase 2a di 28 giorni AMBITION; e raccogliere ulteriori dati per supportare il programma di medicina di precisione basato sull’intelligenza artificiale di Hepion che verrà utilizzato per ottimizzare gli studi futuri e gli esiti dei pazienti. Questo studio funge anche da ponte per l’attuale studio di fase 2b ASCEND-NASH di Hepion basato sulla biopsia epatica della durata di 12 mesi.
La procedura HepQuant SHUNT è stata scelta come endpoint primario in ALTITUDE-NASH in base alla sua capacità di quantificare la gravità della disfunzione epatica e dello shunt portale-sistemico. Attualmente in fase di revisione da parte dell’ FDA, la procedura misura la clearance da parte del fegato delle dosi somministrate di un sale biliare marcato isotopicamente, il colato, che riflette un’importante funzione fisiologica del fegato.
Il test è minimamente invasivo ed è in grado di monitorare in modo sensibile i cambiamenti nel grado di compromissione della funzionalità epatica. Ciò contrasta con i risultati della biopsia epatica, che sono ottenuti attraverso una procedura più invasiva e documentano solo la patologia epatica, non la funzionalità epatica.