Tumore gastrico avanzato CLDN18.2-positivo ed HER2-negativo: l’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia migliora la sopravvivenza
In pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, non resecabile o metastatico, CLDN18.2-positivo ed HER2-negativo, l’aggiunta di zolbetuximab, un anticorpo monoclonale sperimentale first-in-class diretto contro la proteina claudina 18.2 (CLDN18.2), alla chemioterapia di prima linea con il regime CAPOX (combinazione di capecitabina e oxaliplatino) apporta un beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia di sopravvivenza globale (OS). Lo confermano i nuovi risultati dello studio di fase 3 GLOW, presentati di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
I risultati dell’analisi primaria dello studio erano stati presentati nel marzo scorso nelle Plenary Series dell’ASCO, evidenziando che il trial aveva centrato sia l’endpoint primario, cioè la PFS, sia quello secondario chiave, rappresentato dall’OS. I dati aggiornati comunicati ora a Chicago mostrano che il beneficio di PFS e OS associato all’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia si è mantenuto anche nell’analisi a 24 mesi.
Infatti, la combinazione zolbetuximab più il regime CAPOX ha prolungato in modo significativo la PFS rispetto al solo regime CAPOX (più un placebo), con una mediana di 8,21 mesi (IC al 95% 7,46-8,84) nel braccio sperimentale e 6,80 mesi (IC al 95% 6,14-8,08) nel braccio di controllo, e una riduzione del rischio di progressione o morte del 31,3% (HR 0,687; IC al 95% 0,544-0,866; P = 0,0007) per i pazienti trattati con zolbetuximab più la chemio.
Inoltre, la combinazione con zolbetuximab ha prolungato in modo significativo l’OS rispetto alla sola chemioterapia, con una mediana rispettivamente di 14,39 mesi (IC al 95% 12,29-16,49) contro 12,16 mesi (IC al 95% 10,28-13,67) e una riduzione del rischio di morte del 22,9% (HR 0,771; IC al 95% 0,615-0,965; P = 0,0118) nel braccio trattato con la combinazione sperimentale.
Per entrambi gli endpoint, PFS e OS, il beneficio offerto da zolbetuximab in combinazione con la chemioterapia si è mantenuto nella maggior parte dei sottogruppi pre-specificati.
«I risultati dello studio GLOW, insieme con quelli dello studio SPOTLIGHT, confermano che zolbetuximab più la chemioterapia rappresenta un nuovo potenziale trattamento standard per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non resecabile o metastatico, CLDN18.2+/HER2-», ha affermato concludendo la sua presentazione l’autore principale dello studio GLOW, Rui-Hua Xu, Professore presso il Dipartimento di Oncologia Medica dello Sun Yat-Sen University Cancer Center di Guangzhou (Cina).
Forte unmet need
Durante il suo intervento, Xu ha spiegato che i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato presentano un forte bisogno medico non soddisfatto.
Infatti, la mediana di OS per i pazienti trattati con la sola chemioterapia è di circa un anno. La combinazione di terapie mirate (per esempio, trastuzumab o nivolumab) con la chemioterapia ha migliorato la sopravvivenza in alcuni pazienti, ma c’è ancora un grande bisogno di ulteriori trattamenti mirati. Infatti, trastuzumab ha dimostrato di poter offrire un beneficio solo al 15% circa dei pazienti con malattia HER2-positiva, mentre nivolumab può dare un vantaggio per lo più ai pazienti con un espressione di PD-L1 (misurata mediante il CPS) almeno del 5%.
Sviluppato da Astellas, zolbetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 sperimentale che ha come bersaglio la CLDN18.2, una proteina transmembrana. L’anticorpo agisce legandosi alla CLDN18.2 sulla superficie delle cellule epiteliali gastriche e studi preclinici hanno evidenziato che questa interazione induce la morte delle cellule tumorali attivando due distinti meccanismi immunitari: la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e la citotossicità complemento-dipendente (CDC).
Lo studio di fase 3 SPOTLIGHT ha recentemente dimostrato che in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non resecabile o metastatico, CLDN18.2+/HER2- l’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia con il regime mFOLFOX6 ha migliorato in modo significativo la PFS (HR 0,751; P = 0,0066) e l’OS (HR 0,750; P = 0,0053) rispetto alla sola chemioterapia. Nello studio GLOW, Xu e i colleghi hanno provato a combinare zolbetuximab con un altro regime chemioterapico a base di platino, il regime CAPOX.
Lo studio GLOW
Lo studio GLOW è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in cui si sono valutate efficacia e sicurezza di zolbetuximab (IMAB362) più il regime CAPOX rispetto a un placebo più CAPOX come trattamento di prima linea in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea CLDN18.2+/, HER2-, localmente avanzato, non resecabile o metastatico.
Lo studio ha arruolato 507 pazienti in 166 centri di Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Europa, Sud America e Asia. I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con zolbetuximab più il regime CAPOX o un placebo più il regime CAPOX.
L’endpoint primario era la PFS, mentre l’OS era l’endpoint secondario chiave. Altri endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sicurezza e tollerabilità e gli outcome riferiti dai pazienti (PROs). «L’analisi finale della PFS era stata pianificata dopo 300 eventi e, se il risultato fosse stato statisticamente significativo, sarebbe stata effettuata anche l’analisi dell’OS», ha spiegato Xu.
Le caratteristiche dei pazienti
Degli oltre 2300 pazienti sottoposti a screening, ha riferito l’autore, circa il 38% di quelli in cui si è valutata l’espressione di CLDN 8.2 è risultato positivo, mentre il 78% dei pazienti valutabili CLDN 8.2-positivi aveva un tumore con un’espressione di PD-L1 (misurata mediante il CPS) inferiore a 5.
Le caratteristiche di base dei partecipanti erano generalmente ben bilanciate nei due bracci. L’età mediana era di 61 anni nel braccio sperimentale e 59 anni in quello di controllo. I tre quarti circa dei pazienti in entrambi i bracci avevano non più di due organi interessati da metastasi e il 70% circa non era stato sottoposto a una precedente gastrectomia, mentre rispettivamente nell’86,2% e nell’82,6% dei casi la sede primaria del tumore era lo stomaco.
Tassi di PFS raddoppiati
Oltre a prolungare la PFS e l’OS, il trattamento con zolbetuximab più la chemioterapia ha anche praticamente raddoppiato i tassi di PFS rispetto alla sola chemioterapia. Infatti, il tasso di PFS è risultato del 35% nel braccio sperimentale contro 19% nel braccio di controllo a 12 mesi e rispettivamente del 14% contro 7% a 24 mesi.
Inoltre, il tasso di OS è risultato rispettivamente del 58% contro 51% a 12 mesi e 29% contro 17% a 24 mesi.
L’ORR è risultato simile nei due bracci (rispettivamente 53,8% contro 48,8%), ma il tasso di risposte complete è raddoppiato nel braccio trattato con la combinazione (3,1% contro 1,5%), mentre la DOR mediana è stata di circa 6 mesi in entrambi i bracci.
Profilo di sicurezza gestibile
Anche l’incidenza degli eventi aversi legati al trattamento è risultata simile nei due bracci (rispettivamente, 47,2% contro 49,8%), ha riferito Xu, e la combinazione di zolbetuximab più il regime CAPOX ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile e gestibile.
Gli eventi avversi più frequenti legati al trattamento nello studio GLOW sono stati nausea (68,5% contro 50,2%), vomito (66,1% contro 30,9%) e diminuzione dell’appetito (41,3% contro 33,7). «In particolare», ha spiegato l’autore, «la nausea e il vomito sono stati gli unici due eventi avversi con una differenza di incidenza superiore al 10% fra i due bracci di trattamento e nel braccio trattato con zolbetuximab questi due eventi sono stati più comuni durante il primo ciclo di trattamento e sono stati generalmente gestibili. Inoltre, sempre nel braccio sperimentale, nausea e vomito sono risultati più comuni nei pazienti che non erano stati sottoposti a una precedente gastrectomia».
Infine, ha concluso Xu, i risultati di efficacia e sicurezza dello studio GLOW sono apparsi coerenti con quelli osservati nello studio SPOTLIGHT.
Bibliografia
R-H Xu, et al. Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + Capox in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− Locally Advanced (LA) or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (mG/GEJ) Adenocarcinoma: Primary Phase 3 Results from Glow.