Il vaccino bivalente sperimentale di Pfizer ha prevenuto la malattia del tratto respiratorio inferiore e la malattia respiratoria acuta associata al virus respiratorio sinciziale
Il vaccino bivalente sperimentale RSVpreF sviluppato da Pfizer ha prevenuto la malattia del tratto respiratorio inferiore e la malattia respiratoria acuta associata al virus respiratorio sinciziale negli adulti di almeno 60 anni e, somministrato durante la gravidanza, è risultato efficace contro le malattie gravi del tratto respiratorio inferiore nei neonati, secondo i risultati ad interim degli studi RENOIR e MATISSE pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Pfizer ha richiesto l’approvazione della Fda per entrambi i gruppi di pazienti e la decisione dell’ente regolatorio americano è attesa a maggio per gli anziani e ad agosto per i neonati.
L’infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV) è una causa comune di malattia del tratto respiratorio inferiore in tutto il mondo, con un rischio di malattia grave più alto tra neonati, bambini piccoli e adulti più anziani, in particolare se sono fragili o se hanno comorbilità.
La malattia da RVS si sviluppa ogni anno in circa il 3-7% degli anziani sani negli Stati Uniti e in Europa, con una stima di 177mila ricoveri e 14mila decessi ogni anno negli Stati Uniti. La gravità della malattia tra gli anziani ricoverati in ospedale è sostanziale: il 18% necessita di terapia intensiva, il 31% riceve servizi sanitari domiciliari alla dimissione e il 26% muore entro 1 anno dal ricovero.
L’RSV è la causa più comune di malattia acuta del tratto respiratorio inferiore e una delle principali cause di morte nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, in particolare nei paesi a basso e medio reddito, con picchi di malattia delle vie respiratorie nei primi 2 o 3 mesi di vita, nonostante la presenza di anticorpi materni acquisiti naturalmente. Il virus si diffonde tipicamente durante le epidemie invernali nei climi temperati e durante le stagioni delle piogge nelle regioni tropicali. In un recente studio europeo, circa il 50% dei ricoveri per malattie delle vie respiratorie nei bambini di età inferiore a 1 anno è stato associato a RSV e circa il 60% di queste si sono verificate in bambini di età inferiore ai 3 mesi.
Il vaccino bivalente sperimentale RSVpreF
La realizzazione di un vaccino per proteggere le popolazioni più fragili dalle malattie del tratto respiratorio inferiore associate a RSV è un’esigenza medica insoddisfatta, hanno premesso gli autori. Tuttavia, nonostante oltre 50 anni di sviluppo, nessun vaccino contro l’RSV è ancora stato autorizzato. Le sfide nello sviluppo comprendevano la mancanza di un preciso correlato di protezione e la scarsa immunogenicità dei precedenti vaccini candidati.
Lo sviluppo di vaccini a subunità proteica si è concentrato sulla glicoproteina di fusione (F) del virus, ma in alcuni studi di efficacia i vaccini a base di proteine F non hanno protetto contro la malattia da RSV negli adulti. Il riconoscimento che la proteina F passa da una forma di prefusione metastabile a una forma postfusione stabile ma antigenicamente subottimale può spiegare questi fallimenti.
Uno dei principali bersagli degli anticorpi neutralizzanti il virus e un antigene chiave del vaccino è il preF, che è la forma di prefusione metastabile della proteina F, pertanto la stabilizzazione e la purificazione di preF sono state importanti per accelerare lo sviluppo del vaccino RSV. Il vaccino sperimentale bivalente RSV prefusion F protein-based (RSVpreF, Pfizer) contiene glicoproteine F di prefusione stabilizzate dai due principali sottogruppi antigenici circolanti (RSV A e RSV B).
Precedenti risultati negli adulti
Negli studi clinici di fase I/II, la vaccinazione di adulti con formulazioni RSVpreF a un livello di dose di 120 μg ha aumentato sostanzialmente i titoli di neutralizzazione dell’RSV con un profilo di sicurezza e di effetti collaterali accettabile.
In uno studio di RSV challenge che ha coinvolto persone sane di età compresa tra 18 e 50 anni, l’efficacia del vaccino è stata dell’87% contro l’infezione sintomatica da RSV confermata dalla rilevazione di qualsiasi RNA virale per almeno 2 giorni consecutivi.
Precedenti risultati nei bambini
In uno studio proof-of-concept di fase IIb, il vaccino RSVpreF somministrato a donne alla fine del secondo o terzo trimestre di gravidanza ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e ha suscitato risposte anticorpali neutralizzanti che sono state efficacemente trasferite ai neonati.
Questi dati di sicurezza, immunogenicità ed efficacia hanno fornito il supporto per l’avanzamento del vaccino RSVpreF nello studio registrativo di fase III RENOIR (RSV Vaccine Efficacy Study in Older Adults Immunized against RSV Disease) che ha coinvolto adulti di almeno 60 anni di età, nonché nello studio di fase III MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy), per valutare l’efficacia e la sicurezza della vaccinazione materna RSVpreF nella prevenzione delle malattie del tratto respiratorio inferiore associate a RSV nei neonati.
Analisi ad interim dello studio RENOIR in adulti di almeno 60 anni
In questo studio di fase III in corso, soggetti adulti (≥60 anni di età) sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere una singola iniezione intramuscolare di vaccino RSVpreF alla dose di 120 μg (RSV sottogruppi A e B, 60 μg ciascuno) o placebo. I due endpoint primari erano l’efficacia del vaccino contro la malattia del tratto respiratorio inferiore stagionale associata a RSV con almeno due o almeno tre segni o sintomi. L’endpoint secondario era l’efficacia del vaccino contro la malattia respiratoria acuta associata a RSV.
All’analisi ad interim (dati al 14 luglio 2022), 34.284 partecipanti avevano ricevuto il vaccino RSVpreF o il placebo. La malattia del tratto respiratorio inferiore associata a RSV con almeno due segni o sintomi si è verificata in 11 soggetti nel gruppo vaccinale (1,19 casi per 1000 anni-persona di osservazione) e 33 nel gruppo placebo (3,58 casi per 1000 anni-persona di osservazione) pari a un’efficacia del vaccino del 66,7%. Due casi (0,22 casi per 1000 anni-persona di osservazione) e 14 casi (1,52 casi per 1000 anni-persona di osservazione), rispettivamente, si sono verificati con almeno tre segni o sintomi (efficacia del vaccino 85,7%).
La malattia respiratoria acuta associata a RSV si è verificata in 22 partecipanti nel gruppo vaccino (2,38 casi per 1000 anni-persona di osservazione) e 58 nel gruppo placebo (6,30 casi per 1000 anni-persona di osservazione), pari a un’efficacia del vaccino del 62,1%).
L’incidenza di reazioni locali è stata maggiore con il vaccino (12%) rispetto al placebo (7%), con incidenze simili di eventi sistemici (rispettivamente 27% e 26%). Sono stati segnalati tassi simili di eventi avversi fino a 1 mese dopo l’iniezione (vaccino 9,0%, placebo 8,5%), con rispettivamente l’1,4% e l’1,0% considerati dai ricercatori correlati all’iniezione. Eventi avversi gravi o potenzialmente letali sono stati segnalati nello 0,5% dei destinatari del vaccino e nello 0,4% dei destinatari del placebo. Eventi avversi gravi sono stati segnalati nel 2,3% dei partecipanti in ciascun gruppo fino alla data limite dei dati.
Gli autori hanno concluso che il vaccino RSVpreF ha prevenuto la malattia del tratto respiratorio inferiore associata a RSV e la malattia respiratoria acuta associata a RSV negli adulti di almeno 60 anni senza evidenti problemi di sicurezza.
Analisi ad interim dello studio MATISSE nella prevenzione dell’infezione neonatale
In questo studio di fase III, in doppio cieco, condotto in 18 paesi, donne in gravidanza tra la 24a e la 36a settimana di gestazione sono state assegnate in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere una singola iniezione intramuscolare di 120 μg del vaccino RSVpreF o placebo. I due endpoint primari di efficacia erano le malattie gravi del tratto respiratorio inferiore associate a RSV e le malattie del tratto respiratorio inferiore associate a RSV nei neonati entro 90, 120, 150 e 180 giorni dalla nascita.
Per soddisfare il criterio di successo per l’efficacia del vaccino rispetto agli endpoint primari è stato considerato un limite inferiore dell’ intervallo di confidenza per l’efficacia del vaccino (99,5% intervallo di confidenza, CI, a 90 giorni; 97,58% CI a intervalli successivi) superiore al 20%.
Nell’analisi ad interim prespecificata il vaccino ha soddisfatto il criterio di successo per l’endpoint primario di efficacia. Complessivamente 3.682 donne gravide hanno ricevuto il vaccino e 3.676 il placebo e sono stati valutati rispettivamente 3.570 e 3.558 neonati.
Malattie gravi del tratto respiratorio inferiore si sono verificate entro 90 giorni dalla nascita in 6 neonati di donne nel gruppo vaccinale e 33 neonati di donne nel gruppo placebo (efficacia del vaccino 81,8%), con rispettivamente 19 e 62 casi che si sono verificati entro 180 giorni dalla nascita (efficacia del vaccino 69,4%).
Malattie del tratto respiratorio inferiore associate a RSV si sono verificate entro 90 giorni dalla nascita in 24 neonati di donne nel gruppo vaccinale e 56 neonati di donne nel gruppo placebo (efficacia del vaccino 57,1%), ma in questo caso i risultati non hanno soddisfatto il criterio di successo statistico.
Non sono stati rilevati segnali di sicurezza nelle madri o nei neonati/bambini fino a 24 mesi di età. L’incidenza di eventi avversi segnalati entro 1 mese dall’iniezione o entro 1 mese dalla nascita erano simili nel gruppo vaccino (13,8% delle donne e 37,1% dei bambini) e nel gruppo placebo (rispettivamente 13,1% e 34,5%).
Gli autori hanno concluso che il vaccino RSVpreF somministrato durante la gravidanza è risultato efficace contro le malattie gravi del tratto respiratorio inferiore associate a RSV nei neonati, senza che venissero identificati problemi di sicurezza.
Referenze
Walsh EE et al. Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults. NEJM. April 5, 2023.
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Kampmann B et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. NEJM. April 5, 2023.
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