Leucemia linfatica cronica: lisocabtagene maraleucel (liso-cel) è la prima terapia CAR-T a fornire efficacia profonda e duratura
Le terapie a base di cellule CAR-T sono disponibili da circa 6 anni, ma solo a gennaio Bristol Myers Squibb (BMS) aveva presentato il primo risultato positivo ottenuto con questa immunoterapia cellulare personalizzata, nello specifico con le sue CAR-T lisocabtagene maraleucel (liso-cel), nella leucemia linfatica cronica, la forma più comune di leucemia.
Secondo nuovi dati dello studio di fase 1/2 TRANSCEND CLL 004 appena resi noti e che saranno presentati il 6 giugno al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), liso-cel ha mostrato di eradicare i segni della malattia in una quota significativa di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti.
Infatti, secondo quanto annunciato dall’azienda in un comunicato stampa, dopo un follow-up di 21,1 mesi, il trattamento con liso-cel ha prodotto un tasso di risposta completa (endpoint primario dello studio) pari al 18,4% (IC al 95% 8,8-32; P = 0,0006). Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa, non si sono osservati casi di progressione della malattia o decessi e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.
Lo studio TRANSCEND CLL 004 è il primo trial multicentrico registrativo ad aver valutato una terapia con cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 per pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, recidivati o refrattari e andati in progressione durante un trattamento con inibitori di BTK e inibitori di BCL2.
Bisogno non soddisfatto
I pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari, in particolare quelli che sono andati incontro a una progressione della malattia dopo il trattamento con inibitori di BTK e/o inibitori di BCL2 (venetoclax) hanno un bisogno critico non soddisfatto. Questi pazienti presentano spesso caratteristiche della malattia ad alto rischio ed esiti sfavorevoli, con una sopravvivenza globale breve. Con le attuali opzioni terapeutiche, infatti, raramente si ottengono risposte complete e la durata della risposta è limitata nel tempo.
«Per le persone con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari dopo il trattamento con regimi basati su inibitori di BTK e/o inibitori di BCL2 non esiste un trattamento standard. Raggiungere una remissione profonda e duratura in questa situazione è una sfida, poiché la maggior parte dei pazienti va incontro a una progressione della malattia nonostante il trattamento continuativo», ha dichiarato Tanya Siddiqi, autrice principale dello studio e professore associato della Divisione Linfomi del City of Hope National Medical Center di Durate, in California. «Le risposte complete e durature osservate con liso-cel nello studio TRANSCEND CLL 004 sono notevoli e rappresentano un passo importante verso l’introduzione nella pratica clinica di un approccio terapeutico personalizzato e basato su cellule T, somministrato con una singola infusione, per questa malattia complessa e storicamente considerata incurabile».
Lo studio TRANSCEND CLL 004
TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198) è uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo, in cui si sono valutate le cellule CAR-T liso-cel in un’ampia popolazione di pazienti (117) con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari, che avevano già effettuato almeno due linee di terapia, tra cui un inibitore di BTK.
Il set pre-specificato su cui è stata eseguita l’analisi primaria dell’efficacia consisteva in un sottogruppo di pazienti (49) andati in progressione dopo il trattamento con un inibitore di BTK e il fallimento di regimi basati su inibitori di BCL2, sottogruppo che rappresenta una popolazione di pazienti con malattia avanzata e aggressiva.
I partecipanti sono stati trattati con una dose target di liso-cel pari a 100 x 106 cellule T vitali CAR-positive. Nella parte di fase 1 di dose-escalation dello studio si sono valutate la sicurezza e la dose raccomandata per la parte di fase 2 dello studio. In questa seconda parte si sta valutando liso-cel alla dose raccomandata definita nella fase 1.
L’endpoint primario della fase 2 dello studio è il tasso di risposta completa, comprendente anche il tasso di risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, valutato da un comitato di revisori indipendenti sulla base delle linee guida del 2018 dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).
MRD non rilevabile nel 60-63% dei pazienti
Nei pazienti trattati con liso-cel sono stati osservati tassi elevati di non rilevabilità della malattia minima residua (uMRD), con un tasso di uMRD pari al 63,3% (IC al 95% 48,3-76,6) nel sangue periferico e 59,2% (IC al 95% 44,2-73,0) nel midollo osseo.
Il tasso di risposta complessivo (ORR) è risultato del 42,9% (IC al 95% 28,8-57,8; P = 0,3931), con una durata mediana della risposta di 35,3 mesi (11,01-NR).
I risultati osservati nel sottogruppo pre-specificato sul quale è stata eseguita l’analisi primaria dell’efficacia sono stati coerenti con quelli osservati nell’ampia popolazione di pazienti valutata nello studio, che comprendeva pazienti pesantemente pretrattati, già sottoposti a una mediana di cinque linee di terapia precedenti (range: 2-12) e con malattia ad alto rischio, con un tasso di risposta completa del 18,4% (IC al 95% 10,9-28,1), a dimostrazione del fatto che liso-cel è in grado di fornire un beneficio clinico a un’ampia popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti recidivati o refrattari.
Profilo di sicurezza gestibile
Tra tutti i pazienti trattati nello studio (117), compresi quelli pesantemente pretrattati, liso-cel ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e non sono state osservati nuove problematiche relative alla sicurezza.
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado si è manifestata nell’84,6% dei pazienti e nell’8,5% dei casi è stata di grado 3, mentre non sono stati riportati casi di CRS di grado 4/5.
Eventi avversi neurologici di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 45,3% dei pazienti e nel 17,9% dei casi sono stati di grado 3 e in un caso (0,9%) di grado 4, mentre non sono state segnalate tossicità neurologiche di grado 5.