Ictus ischemico acuto: come confermano nuovi studi, disabilità ridotte grazie a terapia intensiva con statine subito dopo l’esordio
Somministrare una terapia intensiva con statine a pazienti con ictus ischemico lieve acuto o con alto rischio di attacco ischemico transitorio (TIA) immediatamente dopo l’insorgenza riduce significativamente il rischio di uno scarso esito funzionale rispetto un trattamento ritardato, senza compromettere la sicurezza, come mostrano i risultati dello studio INSPIRES, presentati a Monaco di Baviera durante la 9th European Stroke Organisation Conference (ESOC). La ricerca ha anche dimostrato che la terapia antipiastrinica intensiva riduce il rischio di ictus ricorrente, sebbene con un aumento del rischio di sanguinamento rispetto al trattamento standard.
Il disegno dello studio INSPIRES
Lo studio ha coinvolto più di 6.000 pazienti con ictus ischemico lieve acuto o TIA e aterosclerosi intracranica o extracranica (ICAS/ECAS), che sono stati randomizzati con un disegno fattoriale 2 x 2 per confrontare la terapia antipiastrinica intensiva rispetto a quella standard e la terapia intensiva con statine entro 24 ore dall’insorgenza rispetto all’attesa fino a 72 ore dopo l’esordio.
La terapia antipiastrinica intensiva con clopidogrel più aspirina ha ridotto il rischio di ictus ricorrente entro 90 giorni del 21% rispetto alla terapia standard con singolo agente, sebbene abbia anche raddoppiato il rischio di sanguinamento da moderato a grave.
L’inizio della terapia intensiva con statine con atorvastatina entro 24 ore dall’esordio non ha avuto alcun impatto sul rischio di ictus ricorrente, ma ha ridotto il rischio di uno scarso esito funzionale rispetto all’attesa fino a 72 ore del 16%.
Il trattamento, inoltre, era «sicuro, senza aumento del rischio di sanguinamento, epatotossicità o tossicità muscolare» ha detto il relatore dello studio, Yilong Wang, del Dipartimento di Neurologia presso il Beijing Tiantan Hospital, National Clinical Research Center, di Pechino (Cina).
C’era, tuttavia, il suggerimento di un’interazione tra terapia intensiva antipiastrinica e terapia intensiva immediata con statine, ha osservato Wang, con una tendenza verso un aumento del sanguinamento rispetto al ritardo dell’inizio della terapia con statine.
Dalle linee guida raccomandato l’uso precoce degli antipiastrinici
Wang ha iniziato sottolineando che l’ictus acuto lieve e il TIA ad alto rischio sono comuni e sottostimati, con un rischio relativamente elevato di recidiva e progressione, spesso dovuto a ICAS/ECAS.
Numerose linee guida raccomandano una terapia antipiastrinica intensiva nelle prime 24 ore dopo l’evento, ma Wang ha sottolineato che ci sono poche prove a sostegno di questa raccomandazione e che una meta-analisi ha suggerito che la finestra per un trattamento efficace può estendersi fino a 72 ore.
Inoltre, la terapia intensiva con statine sembra essere utile per la prevenzione secondaria dell’ictus aterosclerotico nella fase non acuta, sebbene non vi siano prove di effetti neuroprotettivi nella fase acuta né relative al momento ottimale di iniziare la terapia farmacologica. Wang ha anche osservato che esiste il potenziale per un’interazione tra terapia intensiva con antiaggreganti piastrinici e statine che potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento.
Criteri di inclusione e randomizzazione
Per indagare ulteriormente la questione, i ricercatori hanno condotto uno studio multicentrico che ha coinvolto pazienti di età compresa tra 35 e 80 anni con ictus ischemico acuto o TIA.
L’ictus ischemico acuto è stato definito come un infarto singolo acuto con stenosi del 50% o superiore di un’arteria intracranica o extracranica maggiore che «probabilmente spiega l’infarto e i sintomi» o infarti multipli di origine di grandi arterie, comprese le placche vulnerabili non stenotiche. Ai pazienti è stato richiesto un punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) di 4-5 24 ore o meno dall’insorgenza acuta dello stroke o di 0-5 tra 24 e 72 ore dall’esordio.
Il TIA è stato definito come una stenosi del 50% o più delle principali arterie intracraniche o extracraniche che probabilmente spiegano i sintomi e un punteggio ABCD2 per il rischio di ictus di 4 o più entro 24-72 ore dall’esordio.
I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto una doppia terapia antipiastrinica con aspirina e clopidogrel o una terapia con statine ad alta intensità entro 14 giorni dall’assegnazione casuale o avevano avuto trombolisi endovenosa o terapia endovascolare dopo ictus acuto o insorgenza di TIA.
I pazienti inclusi nello studio sono stati assegnati in modo casuale in un disegno fattoriale 2 x 2 per ricevere:
- terapia antipiastrinica intensiva o doppia con clopidogrel e aspirina più terapia immediata con statine ad alta intensità con atorvastatina;
- terapia intensiva antipiastrinica più terapia ritardata con statine ad alta intensità;
- terapia antipiastrinica standard con aspirina da sola più terapia immediata con statine ad alta intensità;
- terapia antipiastrinica standard più terapia ritardata con statine ad alta intensità.
In tutto, sono stati arruolati 6.100 pazienti in 222 ospedali di 99 città in 25 province della Cina. L’età media era di 65 anni e il 34,6%-37,0% erano donne. Il TIA è stato registrato nel 12,2%-14,1% dei pazienti; Il 19,5%-19,7% ha avuto un singolo infarto acuto e il 66,4%-68,1% ha avuto infarti multipli acuti. Il tempo alla randomizzazione è stato di 24 ore o meno dopo l’insorgenza dell’evento nel 12,5%-13,2% dei casi rispetto a 24-48 ore nel 41,2%-42,5% e 48 ore o più nel 44,9%-45,7% dei pazienti.
Differenza significativa tra approccio statinico immediato o ritardato alla scala di Rankin
L’outcome primario di efficacia, definito come ictus a 90 giorni, è stato significativamente meno comune con la terapia intensiva rispetto alla terapia antipiastrinica standard, con una probabilità cumulativa del 9,2% vs 7,3%, o con un hazard ratio di 0,79 (IC 95%, 0,66-0,94; P = 0,007).
La combinazione clopidogrel più aspirina è stato anche associata a una significativa riduzione di un evento vascolare composito di ictus, infarto miocardico o morte vascolare rispetto alla sola aspirina, del 7,5% vs 9,3%, o con un hazard ratio di 0,80 (IC 95%, 0,67-0,95, P = 0,01), nonché una riduzione dei tassi di ictus ischemico (P = 0,002) e TIA (P = 0,02).
L’outcome primario di sicurezza, definito come sanguinamento da moderato a grave secondo i criteri GUSTO, è stato aumentato con terapia intensiva antipiastrinica, allo 0,9% vs 0,4% per la sola aspirina, con un hazard ratio di 2,08 (IC 95%, 1,07-4,03; P = 0,02).
Passando all’uso di statine, Wang ha dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa nei tassi di ictus a 90 giorni tra terapia intensiva ritardata e immediata, con una probabilità cumulativa dell’8,4% vs 8,1%, con un hazard ratio di 0,95 (P = 0,58).
Non vi è stata inoltre alcuna differenza nei tassi di sanguinamento da moderato a grave, allo 0,8% con terapia statinica immediata vs 0,6% per la terapia intensiva ritardata con statine, ovvero con un hazard ratio di 1,36 (IC 95%, 0,73-2,54; P = 0,34). Wang ha riferito che non ci sono state differenze significative nei risultati chiave di efficacia secondaria e sicurezza.
L’analisi della distribuzione dei punteggi della scala Rankin modificata (mRS) a 90 giorni, tuttavia, ha indicato che vi era una significativa riduzione del rischio di scarso esito funzionale, definito come un punteggio di 2-6, con terapia con statine immediata vs ritardata, con un odds ratio di 0,84 (IC 95%, 0,72-0,99; P = 0,04).
Infine, è stato riscontrato che la combinazione della doppia terapia antipiastrinica con la terapia intensiva immediata con statine era associata a un aumento del sanguinamento da moderato a grave rispetto alla terapia con statine ritardata, aumento che colpiva l’1,1% vs lo 0,7% dei pazienti. L’associazione tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica, con un hazard ratio di 1,70 (IC 95%, 0,78-3,71; P = 0,18).
Commento positivo dopo la presentazione dei risultati
Lo studio è «importante perché osservando gli studi su ictus minore e TIA, questi si concentrano solo sui risultati a lungo termine in termini di ictus ricorrente» ha commentato il co-presidente della sessione Carlos Molina, direttore della Stroke Unit and Brain Hemodynamics presso l’Hospital Universitari Vall d’Hebron di Barcellona (Spagna).
«Mettendo le statine nell’equazione e guardando il loro impatto sui risultati a lungo termine, lo studio dimostra che le statine sono associate in particolare con riduzioni di ictus disabilitanti, e questo è un bene» ha aggiunto.
Fonte: 9th European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2023. Abstract 3116.