Sicurezza ed efficacia a lungo termine secondo i risultati dello studio DESTINATION sull’impiego di tezepelumab in pazienti con asma severo non controllato
Sono stati recentemente pubblicati su Lancet Respiratory Medicine i risultati dello studio DESTINATION, un trial di estensione a lungo termine, multicentrico, randomizzato e controllato vs. placebo sull’impiego di tezepelumab nel trattamento di pazienti con asma severo non controllato.
Dai dati è emersa la buona tollerabilità del trattamento fino a 2 anni, associata a riduzioni sostenute e clinicamente significative degli episodi di esacerbazione asmatica.
Tali risultati sono in linea con i trial clinici randomizzati e controllati registrativi di fase 3, alla base dell’approvazione europea di tezepelumab lo scorso autunno, e ribadiscono la persistente efficacia e sicurezza del farmaco in pazienti con asma severo non controllato.
Informazioni su tezepelumab
Tezepelumab è il primo esponente di una nuova categoria di possibili agenti farmacologici anti-asma, avente come bersaglio la linfopoietina timica stromale (TSLP), una proteina della famiglia delle citochine alla quale viene riconosciuto un importante ruolo nella maturazione delle cellule T.
Nello specifico, tezepelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato allestito allo scopo di legarsi in modo specifico alla TSLP umana, prevenendone l’interazione con il suo complesso recettoriale. Il blocco di TSLP ottenuto con tezepelumab sarebbe in grado di prevenire il rilascio di citochine pro-inflammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario “marcate” dalla presenza di TSLP. Il meccanismo d’azione di tezepelumab nell’asma non è stato definitivamente stabilito.
Per la sua attività che si esplica “a monte” della cascata infiammatoria, tezepelumab potrebbe essere utile in un’ampia popolazione di pazienti con asma severo non controllato, compresi quelli la cui condizione asmatica non è guidata dall’infiammazione T2.
Lo scorso mese di settembre, La Commissione europea ha approvato tezepelumab nel trattamento dell’asma severo. Si tratta del primo e finora unico biologico approvato nell’UE in pazienti con asma grave senza limitazioni fenotipiche o di biomarker.
Tezepelumab ha ridotto in modo consistente e significativo le esacerbazioni dell’asma negli studi clinici PATHWAY di Fase II e NAVIGATOR di Fase III, che hanno incluso un’ampia popolazione di pazienti affetti da asma grave, indipendentemente dai biomarcatori chiave, tra cui la conta degli eosinofili nel sangue, lo stato allergico e la frazione esalata di ossido nitrico (FeNO).
Lo studio DESTINATION
Disegno
DESTINATION è un trial clinico di estensione a lungo termine randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti adulti (18-80 anni) e adolescenti (12-17 anni) con asma grave e non controllato, in trattamento con steroidi inalatori (ICS) a dosi medio-elevate con l’aggiunta di almeno un altro farmaco di controllo, in presenza/assenza di corticosteroidi orali.
La popolazione dello studio era costituita da pazienti che avevano completato gli studi NAVIGATOR e SOURCE, rispettivamente di 52 e 48 settimane di durata. I pazienti che erano stati randomizzati a trattamento con tezepelumab 210 mg ogni 4 settimane (Q4W) in uno degli studi precedenti hanno continuato il trattamento con questo farmaco per 1 anno; quelli che erano stati precedentemente randomizzati a trattamento con placebo, invece, sono stati nuovamente randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con tezepelumab 210 mg Q4W o a trattamento con placebo per 1 anno.
I pazienti hanno continuato il trattamento in essere con i farmaci di controllo prescritti per tutta la durata del trial e i medici dello studio avevano la possibilità di ridurre o aumentare il dosaggio di questi farmaci, se necessario.
L’obiettivo primario dello studio DESTINATION è stato quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di tezepelumab per 104 settimane (compreso il periodo di trattamento di uno degli studi precedenti).
L’obiettivo secondario, invece, è stato quello valutare l’effetto a lungo termine di tezepelumab sulle esacerbazioni dell’asma.
I pazienti reclutati dal trial SOURCE sono stati seguiti dopo il trattamento per 12 settimane. I pazienti reclutati da NAVIGATOR che avevano completato 100 settimane di trattamento con tezepelumab sono risultati eleggibili per un follow-up di 12 settimane o per un follow-up prolungato di 36 settimane, durante i quali è stato studiato il beneficio clinico di tezepelumab dopo la cessazione del trattamento.
Risultati principali
I partecipanti allo studio DESTINATION sono stati reclutati tra il 7 gennaio 2019 e il 15 ottobre 2020.
Considerando i pazienti randomizzati inizialmente a tezepelumab (n=528) nello studio NAVIGATOR, l’incidenza di eventi avversi nell’arco di 104 settimane è stata pari a 49,62 (IC95%: da 45,16 a 54,39) per 100 anni-paziente, rispetto a 62,66 (da 56,93 a 68,81) per i pazienti inizialmente randomizzati a placebo (n=531; differenza: -13,04; IC95%: da -17,83 a -8,18).
Per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, l’incidenza è stata di 7,85 (da 6,14 a 9,89) per 100 anni-paziente nei pazienti inizialmente randomizzati a trattamento con tezepelumab e di 12,45 (da 9,97 a 15,35) per quelli inizialmente randomizzati a placebo (differenza: -4,59; da -7,69 a -1,65).
Considerando, invece, i pazienti provenienti dallo studio SOURCE, l’incidenza di eventi avversi è stata di 47,15 (da 36,06 a 60,56) per 100 anni-paziente per quelli inizialmente randomizzati a trattamento con tezepelumab (n=74) e di 69,97 (da 54,54 a 88,40) per quelli randomizzati inizialmente a placebo (n=76; differenza: -22,82; da -34,77 a -10,01).
Per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, l’incidenza è stata di 13,14 (da 7,65 a 21,04) per 100 anni-paziente per i pazienti randomizzati inizialmente a trattamento con tezepelumab e di 17,99 (da 10,66 a 28,44) per quelli randomizzati a placebo (differenza: -4,85, da -14,88 a 4,53).
Tezepelumab, infine, ha ridotto il tasso annualizzato di esacerbazioni asmatiche per 104 settimane rispetto al placebo. Nei partecipanti inizialmente provenienti da NAVIGATOR, il rapporto annualizzato del tasso di esacerbazione dell’asma nel corso delle 104 settimane previste dal protocollo dello studio è stato di 0,42 (IC95%: da 0,35 a 0,51); in quelli inizialmente provenienti da SOURCE, invece, il rapporto nelle 104 settimane è stato di 0,61 (da 0,38 a 0,96).
Bibliografia
Menzies-Gow A et al; DESTINATION study investigators. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023 Jan 23:S2213-2600(22)00492-1. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00492-1. Epub ahead of print. PMID: 36702146.
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