I livelli di frazione esalata di ossido nitrico (FeNO) sono in grado di predire la risposta al trattamento con dupilumab nei pazienti con asma
I livelli di frazione esalata di ossido nitrico (FeNO) sono in grado di predire la risposta al trattamento con dupilumab nei pazienti con asma da moderato a grave non controllato, indipendentemente dai livelli di eosinofili e da altre caratteristiche cliniche. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc del trial QUEST, pubblicata recentemente su The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.
Razionale e obiettivi dell’analisi post-hoc
Come è noto, i livelli di NO si presentano aumentati nell’nell’aria espirata dei pazienti con asma rispetto a quella degli individui sani, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
Le linee guida dell’American Thoracic Society raccomandano la determinazione del FeNO come parte della diagnosi iniziale di asma e per monitorare l’infiammazione delle vie aeree e il suo utilizzo come indicatore della risposta al trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (ICS).
Sebbene il test FeNO abbia dei limiti e per quanto sia noto che i risultati possono essere confusi da fattori non correlati all’asma, la valutazione della FeNO può essere effettuata rapidamente durante le valutazioni cliniche di routine nel punto di cura.
I livelli di FeNO possono rivelarsi utili anche per predire la risposta ad alcuni farmaci biologici. Inoltre, livelli elevati di FeNO precedono le esacerbazioni e sono un fattore predittivo del rischio futuro di esacerbazioni.
“Studi già presenti in letteratura – argomentano i ricercatori – hanno dimostrato che i livelli di FeNO o di eosinofili nel sangue possono essere collegati in modo indipendente ai sintomi dell’asma e al peggioramento della malattia, e che livelli contemporaneamente elevati di FeNO e di eosinofili nel sangue possono essere associati a una scarsa funzionalità polmonare e a un ridotto controllo dell’asma.
Inoltre, i livelli di FeNO correlano solo debolmente con i livelli di eosinofili nell’espettorato e nel sangue, il che suggerisce che questi due marcatori di infiammazione di tipo 2 riflettono meccanismi patogenetici diversi ma sovrapposti. A tal proposito, è stato dimostrato che, nell’asma grave, i livelli di FeNO correlano con la maggior parte dei componenti della risposta immunitaria di tipo 2 delle vie aeree, mentre gli eosinofili ematici non sono collegati all’infiammazione delle vie aeree. I ricercatori hanno ipotizzato che i livelli di FeNO e gli eosinofili ematici possano essere correlati a diverse vie di infiammazione di tipo 2, con la FeNO associata all’attività di tipo 2 e all’attrazione chemiotattica verso le vie aeree, e gli eosinofili ematici alle cellule effettrici sistemiche e all’interleuchina (IL)-5 circolante.
Pertanto, i livelli di FeNO e la conta degli eosinofili nel sangue potrebbero essere considerate come indicatori distinti dell’infiammazione di tipo 2, con la generazione di eosinofili vista come parte di percorsi chemiotattici eosinofili, compresi quelli mediati dall’IL-5, e gli aumenti di FeNO causati principalmente dalla generazione, da parte dell’epitelio, di chemochine chiave in risposta alle citochine, in particolare IL-4 e IL-13”.
Dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la componente recettoriale condivisa di IL-4 e IL-13, citochine che sono importanti e determinanti per l’infiammazione di tipo 2 in diverse malattie. inibendo così la loro segnalazione.
Nello studio randomizzato e controllato di fase 3 LIBERTY ASTHMA QUEST, l’aggiunta di dupilumab ha ridotto significativamente le esacerbazioni dell’asma grave e ha migliorato il FEV1 pre-broncodilatazione (BD) nella popolazione complessiva intention-to-treat di pazienti con asma moderato-grave non controllato.
Gli effetti del trattamento sono stati di maggiore entità nei sottogruppi di pazienti con livelli basali elevati di biomarcatori di tipo 2 (eosinofili nel sangue ≥ 150 cellule/μL o FeNO ≥ 25 parti per miliardo [ppb]). È stato dimostrato che la risposta ai biologici aggiuntivi varia in base ai livelli dei biomarcatori di tipo 2, compreso quello del FeNO basale.
Una precedente analisi di pazienti QUEST con placebo aveva dimostrato che i livelli di FeNO forniscono importanti informazioni prognostiche sul rischio di future esacerbazioni gravi, oltre a quelle fornite dai livelli di eosinofili nel sangue e indipendentemente dalle caratteristiche cliniche standard di base.
Questa analisi post hoc di QUEST appena pubblicata si è proposta l’obiettivo di valutare il valore aggiuntivo di livelli di FeNO al basale, aggiustati per i livelli basali di eosinofili nel sangue e per altre caratteristiche cliniche, come fattore predittivo indipendente della risposta al trattamento con dupilumab in pazienti con asma moderato-severo non controllato.
Disegno dello studio
Il trial LIBERTY ASTHMA QUEST, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, aveva coinvolto 1.878 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma, di cui 627 con placebo e 1.251 con dupilumab. Con un rapporto di 2:2:1:1, i pazienti erano stati randomizzati a trattamento con 200 mg o 300 mg di dupilumab sottocute oppure 1,14 mL o 2 mL di placebo ogni 2 settimane per un massimo di 52 settimane.
In questa analisi post-hoc del trial, i ricercatori hanno valutato il tasso di eventi annualizzati di esacerbazioni gravi e la variazione quadratica media, dal basale alle settimane 12 e 52, della FEV1 pre-broncodilatazione in relazione ai livelli basali di FeNO, aggiustati per gli eosinofili e per altre caratteristiche cliniche.
Risultati principali
I ricercatori hanno stratificato i pazienti per sottogruppi di FeNO, tra cui meno di 25 ppb, da 25 ppb a meno di 50 ppb e 50 ppb e oltre.
Nel gruppo dupilumab, i pazienti con livelli di FeNO più elevati hanno registrato diminuzioni significativamente maggiori nei tassi di esacerbazioni gravi rispetto al placebo rispetto ai pazienti con livelli di FeNO inferiori a 25 ppb.
Rispetto al placebo, la riduzione del rischio di esacerbazioni gravi nel gruppo dupilumab è stata del 22,3% per il sottogruppo inferiore a 25 ppb, del 58,3% per il sottogruppo da 25 a meno di 50 ppb e del 69,2% per il sottogruppo con 50 ppb o più.
I ricercatori hanno definito significative tutte queste differenze tra i gruppi dupilumab e placebo. Anche le interazioni trattamento-biomarcatore tra questi tre sottogruppi FeNO sono risultate significative (P < 0,0001), hanno proseguito i ricercatori.
I cambiamenti di FEV1 pre-broncodilatazione rispetto al basale sono stati simili, secondo i ricercatori, con il sottogruppo con 50 ppb e oltre che ha registrato i miglioramenti di entità maggiore di questo parametro alla settimana 12. Il sottogruppo con meno di 25 ppb è stato l’unico le cui differenze non sono risultate significative.
Rispetto al placebo, le differenze quadratiche medie di FEV1 pre-broncodilatazione sono state pari a 0,04 (IC95%: da -0,01 a 0,09) nel sottogruppo inferiore a 25 ppb, a 0,15 (IC95%: 0,09-0,22) nel sottogruppo da 25 a meno di 50 ppb e a 0,35 (IC95%: 0,26-0,44) nel sottogruppo da 50 ppb o superiore. Anche in questo caso, le interazioni trattamento-biomarcatore tra i sottogruppi hanno raggiunto la significatività statistica (P < .0001).
Tra i pazienti con conta degli eosinofili inferiore a 150 cellule/µL, i sottogruppi con livelli di FeNO più elevati hanno registrato miglioramenti numerici nei tassi di esacerbazione con dupilumab rispetto al placebo, ma i ricercatori hanno dichiarato di non aver riscontrato significatività statistica tra nessuno di questi sottogruppi. Nello specifico, i pazienti con conta degli eosinofili da 150 cellule/µL a meno di 300 cellule/µL e livelli di FeNO inferiori a 25 ppb e da 25 ppb a meno di 50 ppb hanno registrato miglioramenti significativi rispetto al placebo, contrariamento a quanto osservato nei pazienti con conta degli eosinofili da 150 cellule/µL a meno di 300 cellule/µL e FeNO di 50 ppb o superiore.
I ricercatori hanno attribuito questa differenza ai bassi tassi di esacerbazione nel braccio placebo e alla dimensione ridotta del campione.
I pazienti con conta degli eosinofili pari o superiore a 300 cellule/µL hanno registrato miglioramenti significativi in tutti i sottogruppi di FeNO, con le maggiori riduzioni dei tassi annualizzati di esacerbazioni gravi nel sottogruppo con 50 ppb o superiore (80,5% con dupilumab rispetto al placebo).
Alle settimane 12 e 52, i pazienti con conta degli eosinofili pari o superiore a 300 cellule/µL e FeNO pari o superiore a 50 ppb hanno registrato i miglioramenti di entità maggiore di FEV1. Le differenze quadratiche medie rispetto al placebo sono risultate pari a 0,42 L (IC95%:0,31-0,53; P < .0001) alla settimana 12 e a 0,43 L (IC95%: 0,32-0,55 L; P < .0001) alla settimana 52.
Secondo i ricercatori, quasi tutti i sottogruppi analizzati hanno registrato miglioramenti di FEV1 con dupilumab rispetto al placebo, anche se le differenze non erano sempre significative. Inoltre, i pazienti del gruppo con FeNO inferiore a 25 ppb hanno registrato i miglioramenti di entità inferiore.
Riassumendo
Alla luce di queste osservazioni, i ricercatori hanno concluso che il FeNO potrebbe essere un biomarcatore utile per prevedere come i pazienti con asma da moderato a grave non controllato risponderanno a dupilumab, indipendentemente dai livelli di eosinofili e da altre caratteristiche cliniche.
Inoltre, dupilumab ha avuto un’elevata efficacia nei pazienti con infiammazione di tipo 2 che esprimono livelli di FeNO e/o eosinofili elevati, un sottogruppo di pazienti asmatici ad alto rischio di esacerbazioni.
“Quando i medici si trovano di fronte alla scelta d’impiego, per i loro pazienti, di un farmaco biologico per l’asma grave – aggiungono – questi dovrebbero subito determinare i livelli di eosinofili e di FeNO nel sangue, dato che l’innalzamento di questi biomarcatori identificherebbe da subito i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento con dupilumab”.
Bibliografia
Pavord ID et al. Baseline FeNO Independently Predicts the Dupilumab Response in Patients With Moderate-to-Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Apr;11(4):1213-1220.e2. doi: 10.1016/j.jaip.2022.11.043. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36535524.
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