Lomitapide, che riduce la produzione di lipoproteine nel fegato, potrebbe aiutare a gestire l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) pediatrica
Lomitapide, che riduce la produzione di lipoproteine nel fegato, potrebbe aiutare a gestire l’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) pediatrica, suggeriscono i risultati di uno studio che ha mostrato grandi riduzioni dei lipidi circolanti. La ricerca è stata presentata a Mannheim (Germania), nel corso del 91° Congresso della European Atherosclerosis Society (EAS).
Lomitapide inibisce la proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi, che svolge un ruolo chiave nell’assemblaggio e nella secrezione nel fegato e nell’intestino della lipoproteina contenente apolipoproteina B. L’aspetto cruciale è che il farmaco agisce indipendentemente dal recettore del colesterolo LDL. È stata approvata nel dicembre 2012 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per l’uso negli adulti con HoFH, e dall’European Medicines Agency (EMA).
L’attuale sperimentazione ha coinvolto più di 40 bambini e adolescenti con HoFH di età compresa tra 5 e 17 anni; sono stati trattati con il farmaco per 24 settimane, con conseguente riduzione del colesterolo LDL di quasi il 54%, con una quota vicina al 42% che ha raggiunto i livelli target.
Il farmaco è stato anche associato a marcate riduzioni – pari almeno al 50% – di altri lipidi chiave. Tuttavia, il 67% dei pazienti ha anche avuto eventi avversi gastrointestinali e circa il 25% ha visto aumentare i livelli degli enzimi epatici.
Verso un aumento della qualità di vita di pazienti e familiari
I risultati mostrano che «la diagnosi e il trattamento precoce dell’HoFH sono imperativi» ha detto il relatore dello studio, Luis Masana, direttore dell’Unità di medicina vascolare e metabolismo presso l’ospedale universitario “Sant Joan de Reus” di Tarragona (Spagna).
«Penso che, con questi risultati, stiamo portando una nuova speranza per questo gruppo di pazienti» ha continuato. «Ritengo anche che aumenteremo la qualità della vita non solo dei pazienti, ma anche di tutte le famiglie coinvolte nella gestione di questo problema».
Il co-presidente della sessione Andreas Zirlik, direttore del Dipartimento di Cardiologia e presidente dell’University Heart Center, LKH-University Hospital e Medical University di Graz (Austria) è stato più cauto nella sua valutazione dei risultati. Ha detto, in particolare, che è «sempre molto difficile stabilire una terapia in pediatria» e ritiene che il farmaco «ci darà un’opzione aggiuntiva» nella gestione dell’HoFH.
Tuttavia, Zirlik ha avvertito di essere «un po’ preoccupato» per il profilo degli eventi avversi di lomitapide e di «aver bisogno di analizzare un po’ più a fondo i dati di sicurezza». Sottolineando l’aumento degli enzimi epatici di circa il 25%, si è chiesto cosa significhi questo reperto e come potrebbe svolgersi nel lungo periodo.
Oltre al lomitapide, Zirlik ha sottolineato che ci sono altri farmaci che hanno mostrato potenzialità nella gestione dell’HoFH e che potrebbero essere utilizzati nella popolazione pediatrica, come gli inibitori della proteina 3 simile all’angiopoietina (ANGPTL3) e i composti a RNA interferente (siRNA) che mirano alla produzione a monte.
Ridurre l’assorbimento intestinale di grassi e il ricorso all’aferesi
L’HoFH è una «condizione molto rara e limitante la vita» con una prevalenza stimata di circa 3 soggetti per 1 milione di persone e un’aspettativa di vita nei pazienti non trattati di soli 18 anni, ha detto Masana durante la sua presentazione.
Le serie di casi di uso di lomitapide nei pazienti pediatrici con HoFH hanno mostrato risultati incoraggianti che sono coerenti con quelli osservati negli adulti, ha osservato, con molti soggetti in grado di raggiungere il loro obiettivo di colesterolo LDL e fermare o ridurre l’aferesi.
Per indagare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza del trattamento, è stato condotto uno studio di fase 3, a braccio singolo, in aperto. Dopo lo screening, 46 bambini e adolescenti con HoFH sono stati sottoposti a un periodo di run-in da 6 a 12 settimane, durante il quale sono stati sottoposti a una dieta a basso contenuto di grassi con integratori alimentari. «Come si può facilmente capire» ha detto Masana «stiamo riducendo la capacità di assorbimento dei grassi con lomitapide; quindi, gli integratori e la dieta a basso contenuto di grassi sono necessari».
Dei 46 partecipanti arruolati, 43 sono poi entrati in un periodo di trattamento di 24 settimane in cui sono stati avviati a un trattamento iniziale con una delle tre dosi, prima di essere sottoposti a titolazione della dose fino a quella massima tollerata. A ciò ha fatto seguito prima una fase di sicurezza in aperto di 80 settimane, in cui i partecipanti hanno continuato con la dose massima tollerata, poi un periodo di follow-up.
Le prove di efficacia
Per la presentazione attuale, Masana si è concentrata sulla fase di efficacia, mostrando che l’età media dei partecipanti era di 10,7 anni e che il 55,8% erano donne. La diagnosi di HoFH è stata confermata geneticamente nell’88,4% dei casi.
I risultati hanno mostrato che lomitapide era associata a una significativa riduzione dei livelli di colesterolo LDL, da 435,8 mg/dL al basale a 176,5 mg/dL alla settimana 24, che corrispondeva a una riduzione complessiva del 53,5% (P < 0,0001). Ciò significa che il 41,9% dei pazienti ha raggiunto il proprio obiettivo EAS di colesterolo LDL < 135 mg/dL ad un determinato punto durante il periodo di trattamento di 24 settimane.
Stratificando per età, la riduzione tra il basale e la settimana 24 è stata da 538,5 mg/dL a 207,2 mg/dL, o 56,5%, nei 20 bambini di età compresa tra 5-10 anni, e da 346,5 mg/dL a 149,9 mg/L, o 50,9%, nei 23 pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni. Masana ha spiegato che i risultati erano «un po’ migliori nel gruppo più giovane perché stavano ricevendo meno trattamento in questa fase della malattia» rispetto al gruppo più anziano.
Ha dimostrato che lomitapide era associata a riduzioni significative di altri marcatori lipidici, tra cui una riduzione del 53,9% del colesterolo non HDL (P < 0,0001), un calo del 50,1% del colesterolo totale (P < 0,0001) e un calo del 50,2% del colesterolo delle VLDL (P < 0,0001).
I risultati hanno mostrato che il 93% dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, con l’11,6% che ha avuto eventi gravi e il 4,7% che ha avuto eventi che hanno portato all’interruzione dello studio. C’è stato un evento cardiaco avverso maggiore (2,3%), ma nessun decesso. Nonostante queste cifre, ha specificato Masaba, gli eventi avversi sono stati «per lo più lievi o moderati».
La maggior parte dei pazienti (67%) ha comunque avuto eventi avversi gastrointestinali, che erano «in generale associati a una mancanza di adesione alla dieta a basso contenuto di grassi». I livelli di aspartato aminotransferasi erano elevati nel 23% dei pazienti, mentre il 28% aveva aumenti dell’alanina aminotransferasi, che sono stati descritti da Masana come «moderati».
Fonte: European Atherosclerosis Society (EAS) 2023: Abstract 1493.