Polmonite grave trattata con idrocortisone in Terapia Intensiva: i pazienti presentano una mortalità a 28 giorni dopo la diagnosi inferiore rispetto a quelli trattati con un placebo
Le persone affette da polmonite grave acquisita in comunità e trattate con idrocortisone in Terapia Intensiva presentano una mortalità a 28 giorni dopo la diagnosi inferiore rispetto a quelle trattate con un placebo. Queste le conclusioni di CAPE COD, un trial clinico di fase III pubblicato su NEJM che suffragano i benefici d’impiego dei glucocorticoidi in questi pazienti in ragione degli effetti anti-infiammatori e immunomodulatori.
Razionale e disegno dello studio
Le polmonite acquisite in comunità (CAP) sono state causa di 489 milioni di infezioni a carico delle vie respiratorie inferiori, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Solo negli Usa, ogni anno 1,5 milioni di adulti vengono ricoverati in ospedale per CAP e circa 50.000 muoiono a causa di questa infezione, che si colloca al nono tra le principali cause di morte negli Usa.
Una meta-analisi del 2015, condotta sulla base dei dati raccolti tra il 2010 e il 2015, ha mostrato riduzioni misurabili della mortalità, della necessità di ricorso alla ventilazione meccanica e della durata della degenza ospedaliera tra i pazienti affetti da polmonite e trattati con corticosteroidi.
“Fino ad ora, però – aggiungono i ricercatori – pochi studi multicentrici di grandi dimensioni avevano valutato i glucocorticoidi in pazienti con CAP grave ricoverati in terapia intensiva”.
Di qui il nuovo studio CAPE COD, un trial di fase III multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato, che ha preso in considerazioni 5.948 pazienti nel corso del di 6 anni (dal 2015 al 2020), arruolandone 795 e randomizzandoli a trattamento con idrocortisone (n=400) o a placebo (n=395).
Risultati principali
I risultati a 28 giorni hanno documentato 25 decessi su un totale di 400 pazienti del gruppo idrocortisone (6,2%; IC95%: da 3,9 a 8,6) e 47 decessi su un totale di 395 pazienti del gruppo placebo (11,9%; IC95%: da 8,7 a 15,1; differenza assoluta: -5,6 punti percentuali; IC95%: da -9,6 a -1,7; P=0,006).
Tra i pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica al basale, l’intubazione endotracheale è stata eseguita in 40 pazienti su 222 (18,0%) del gruppo idrocortisone e in 65 pazienti su 220 (29,5%) nel gruppo placebo ( hazard ratio: 0,59; IC95%: 0,40-0,86).
Tra i pazienti che non erano in trattamento con vasopressori al basale, è stato registrato l’inizio di questa terapia entro il giorno 28 in 55 pazienti su 359 (15,3%) del gruppo idrocortisone e in 86 pazienti su 344 (25,0%) del gruppo placebo; hazard ratio: 0,59; IC95%: 0,43-0,82).
Dall’analisi dei dati è emerso anche che la frequenza di infezioni nosocomiali e di emorragie gastrointestinali è risultata simile nei due gruppi in studio; i pazienti del gruppo idrocortisone erano stati trattati con dosi giornaliere di insulina più elevate durante la prima settimana di trattamento.
Implicazioni e limiti dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come i risultati da loro ottenuto in questo studio siano in apparente contrasto con alcuni studi precedenti (di piccole dimensioni) già presenti in letteratura.
E’ stato ricordato, ad esempio, che i risultati di uno studio recentemente pubblicato non avevano mostrato alcun beneficio del metilprednisolone in 584 pazienti ricoverati in terapia intensiva per polmonite acquisita in comunità, con una mortalità al 60° giorno del 16% rispetto al 18% del gruppo placebo.
Diversi fattori, secondo gli autori, potrebbero spiegare queste discrepanze osservate. In primo luogo, le proprietà farmacodinamiche dei glucocorticoidi possono essere diverse, compreso il bilanciamento tra effetti mineralcorticoidi e glucocorticoidi. In un precedente studio di piccole dimensioni che aveva suggerito, al contrario, una diminuzione della mortalità (come in questo studio), i pazienti erano stati trattati anche con idrocortisone.
In secondo luogo, lo studio CAPE COD ha escluso dalla valutazione i pazienti con shock settico al basale, perché i processi fisiopatologici e il ruolo dei glucocorticoidi possono essere diversi.
In terzo luogo, il tempo mediano molto breve che intercorre tra il ricovero in in Terapia Intensiva e la prima somministrazione di idrocortisone o di placebo nel nostro studio (<15 ore) potrebbe aver favorito un effetto precoce dell’idrocortisone.
Da ultimo, la popolazione dello studio CAPE COD includeva una percentuale maggiore di donne (30,6%) rispetto a un altro studio in cui il trattamento con trattamento con glucocorticoidi non aveva avuto un impatto sulla mortalità, per cui è stata ipotizzata l’esistenza di possibili differenze nella risposta ai glucocorticoidi in base al sesso.
L’idrocortisone non è stato associato ad un incremento delle infezioni nosocomiali o delle emorragie gastrointestinali. Tuttavia, i pazienti del gruppo idrocortisone sono stati trattati con dosi più elevate di insulina nei primi 7 giorni di trattamento. A tal proposito, però, i ricercatori hanno anche ricordato che un incremento di incidenza dell’iperglicemia, coerente con gli effetti farmacodinamici dei glucocorticoidi, era stato documentato anche in altro studi e metanalisi pubblicati. Tali aumenti sono di solito transitori, anche se i ricercatori hanno ammesso di non aver valutato la durata di questo effetto nel loro studio.
Nel complesso, al di là di alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro (una mortalità osservata nel gruppo di controllo inferiore all’atteso – indicativa di una ridotta severità di malattia; l’assenza di valutazioni microbiologiche; la ridotta percentuale di pazienti immunocompromessi e la mancata rilevazione del ripristino della tolleranza glucidica), i risultati ottenuti hanno dimostrato chiaramente il beneficio del trattamento precoce con idrocortisone, in termini di riduzione della mortalità intra-ospedaliera a 28 giorni, in pazienti in Terapia Intensiva con polmonite comunitaria severa.
Bibliografia
Dequin P-F, et al. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia N Eng J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2215145.