Nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva con testosterone, nessun aumento di eventi cardiaci avversi. Le prove dallo studio TRAVERSE
Lo studio randomizzato TRAVERSE – presentato a Chicago durante l’ENDO 2023, incontro annuale della Endocrine Society, e pubblicato online sul “New England Journal of Medicine” – ha mostrato che la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) non è stata inferiore al placebo nel verificarsi di eventi cardiaci avversi maggiori in uomini con ipogonadismo e rischio accertato o alto di malattie cardiovascolari.
A un follow-up medio di 33 mesi, l’endpoint cardiovascolare primario – prima occorrenza di qualsiasi componente di un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale – si è verificato nel 7% dei pazienti nel gruppo testosterone rispetto al 7,3% di quelli nel gruppo placebo (HR 0,96, IC 95% 0,78- 1,17, P<0,001 per non inferiorità), ha riferito A. Michael Lincoff, della Cleveland Clinic in Ohio.
Tuttavia, la TRT rispetto al placebo è stata associata a un aumento dei rischi di fibrillazione atriale (3,5% vs 2,4%), danno renale acuto (2,3% vs 1,5%) ed embolia polmonare (0,9% vs 0,5%).
«Studi controllati hanno dimostrato che l’uso del testosterone negli uomini più anziani migliora la funzione sessuale, aumenta la densità minerale ossea volumetrica e areale, corregge l’anemia inspiegabile e riduce moderatamente i sintomi depressivi» hanno scritto nell’articolo Lincoff e colleghi.
«Tuttavia, poiché la carenza di testosterone non è una condizione pericolosa per la vita, l’incertezza sugli esiti cardiovascolari ha pesato sulle decisioni di trattamento da parte di medici e pazienti» hanno aggiunto. «I nostri risultati riguardanti la sicurezza cardiovascolare del testosterone possono facilitare una presa di considerazione più informata dei potenziali benefici e rischi della terapia con testosterone per gli uomini di mezza età e anziani con ipogonadismo».
Utilizzato un gel di testosterone transdermico
Per lo studio TRAVERSE, multicentrico in doppio cieco, Lincoff e colleghi hanno arruolato 5.246 uomini di età compresa tra 45 e 80 anni che avevano un rischio preesistente o elevato di malattie cardiovascolari, che avevano riportato sintomi di ipogonadismo e che mostravano due livelli di testosterone a digiuno inferiori a 300 ng/dL nel periodo di tempo compreso dal maggio 2018 al febbraio 2022.
L’età media dei pazienti – per l’80% caucasici – era di 63 anni. Oltre il 50% aveva malattie cardiovascolari preesistenti; gli altri sono stati considerati ad aumentato rischio di tali malattie. La maggior parte dei soggetti con malattie cardiovascolari preesistenti aveva una storia di malattia coronarica. I fattori di rischio cardiovascolare più comuni includevano diabete, ipertensione, dislipidemia e fumo. Solo 15 pazienti erano stati precedentemente in terapia con testosterone.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un gel di testosterone transdermico giornaliero all’1,62%, una dose che è stata regolata per mantenere i livelli di testosterone tra 350 e 750 ng/dL, oppure un gel placebo.
L’endpoint primario di sicurezza cardiovascolare è stato valutato in un’analisi “time-to-event”. I ricercatori hanno stabilito un criterio di non inferiorità che richiedeva un limite superiore inferiore a 1,5 per l’ intervallo di confidenza del 95% del rapporto di rischio nei pazienti che ricevevano almeno una dose di testosterone o placebo.
Anche un endpoint cardiovascolare secondario in cui era aggiunta la rivascolarizzazione coronarica al composito di esiti inclusi nell’endpoint primario si è verificato in un numero simile di pazienti nei gruppi testosterone e placebo.
Resta la necessità di cautela prescrittiva e un attento monitoraggio
Dopo aver osservanto che la FDA richiede una ‘black box’ in cui si avverte che il testosterone potrebbe aumentare i rischi di ictus e attacchi di cuore, «un warning di lunga data, da quasi 10 anni», Bradley Anawalt, dell’Università di Washington a Seattle, ha affermato che questi risultati sono stati «importanti».
«Lo studio in realtà non dà un timbro di approvazione per assumere testosterone senza considerare i potenziali rischi» ha precisato. Anawalt ha inoltre sottolineato che lo studio ha dimostrato come ci sia stato un aumento del rischio di aritmia cardiaca, la quale può aumentare il rischio di ictus. «Sappiamo da molto tempo che il testosterone ha effetti diretti sul cuore e sul ritmo. Ma non avevamo mai visto in modo conclusivo che ci fosse questa aritmia» ha detto.
«Un’altra importante scoperta è stata quella relativa alla dimostrazione che c’era un aumento del rischio di formazione di coaguli di sangue diretti ai polmoni» ha continuato. «Se un gruppo di uomini è ad alto rischio di formazioni di coaguli nel sangue, allora si deve stare attenti a prescrivere loro testosterone».
Maria Stamou, del Mass General Brigham di Boston, ha affermato che lo studio TRAVERSE cambierà il modo in cui si gestiscono i pazienti che considerano la possibilità di assumere la TRT. «Vediamo molti pazienti che vengono valutati per il basso livello di testosterone. In tal senso questo studio è rilevante, perché risponde a una domanda a cui non è stata data risposta prima» ha rilevato.
Stamou ha anche detto che i pazienti in TRT dovrebbero essere regolarmente testati per i livelli di antigene prostatico specifico (PSA) per assicurarsi che l’aumento del testosterone non stia influenzando la prostata o promuovendo il cancro della prostata. «Per ogni paziente che vediamo in clinica, dobbiamo valutare molti fattori diversi» ha evidenziato.
Nei risultati di sottostudi nidificati, non sembra esserci un aumento significativo del rischio di cancro alla prostata negli uomini che assumono testosterone rispetto al placebo, e lo stesso vale per le infezioni del tratto urinario.
Da notare come, nello studio TRAVERSE, i pazienti nel gruppo testosterone avevano maggiori probabilità di aver corretto l’anemia e di far registrare un aumento del funzionamento sessuale. Tuttavia, la TRT ha anche comportato un aumento delle fratture rispetto al placebo (HR 1,43, IC 95% 1,04-1,97, P = 0,03), ha aggiunto Peter Snyder, dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia.
«Questo studio non è stato progettato per esaminare le ragioni delle fratture, la maggior parte delle quali si sono verificate a causa di cadute» ha detto Lincoff in risposta alle domande del pubblico. «Poiché questa è stata una scoperta inaspettata, sono sicuro che c’è una ragione per spiegarla, ma non sappiamo quale sia».
Ha anche fatto notare che sono state osservate fratture giudicate centralmente in 154 pazienti nel gruppo testosterone rispetto a 97 fratture confermate nel gruppo placebo. L’uditorio e i membri del panel hanno ipotizzato che le cadute in eccesso potrebbero essere dovute a una maggiore attività fisica o sessuale, o potrebbero essere state correlate all’obesità, dal momento che la maggior parte dei partecipanti allo studio erano obesi.
Fonte:
Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med, 2023 Jun 16. doi: 10.1056/NEJMoa2215025. [Epub ahead of print] leggi