Un anno di trattamento con abatacept ha impedito che l’artrite reumatoide passasse dallo stadio “preclinico” allo stadio “clinico” nella maggior parte dei pazienti
Un anno di trattamento con abatacept ha impedito che l‘artrite reumatoide (AR) passasse dallo stadio “preclinico” allo stadio “clinico” nella maggior parte dei pazienti che mostravano segni di insorgenza imminente.
Questo il risultato principale emerso dallo studio clinico di fase 2 APIPPRA (the Arthritis Prevention in the Pre-clinical Phase of RA with Abatacept), presentato in occasione del recente Congresso EULAR, che sembra aprire nuovi scenari nel trattamento di questa condizione clinica.
Razionale e disegno dello studio
Come è già noto da tempo, la storia naturale dell’AR si può dividere, sinteticamente, in 3 fasi:
– una fase preclinica asintomatica, legata alle interazioni genetica-ambiente, caratterizzata dalla presenza di anticorpi diretti contro le proteine citrullinate (ACPA), che possono comparire alcuni anni prima dell’insorgenza di AR conclamata
– una fase preclinica sintomatica, caratterizzata dalla presenza di artralgia e di lesioni infiammatorie e strutturali, rilevabili mediante imaging a risonanza magnetica.
– la fase di artrite clinica conclamata – caratterizzata da articolazioni tumefatte e dolenti e, potenzialmente, un punteggio DAS28 di attività di malattia elevato – che, se non trattata adeguatamente, comporta la progressione del danno strutturale articolare
Dato che l’attivazione delle cellule B mediata dalle cellule T rappresenta un passaggio chiave nella stimolazione dell’insorgenza di malattia infiammatorie autoimmunitarie, come l’AR, è stato ipotizzato che il ricorso ad interventi terapeutici che hanno questo processo come target terapeutico potrebbe rivelarsi utile per intervenire precocemente sulla storia naturale dell’AR, prevenendo in tal modo l’insorgenza di malattia conclamata ed identificando, perciò, nella fase pre-clinica sintomatica una “finestra di opportunità” da sfruttare in tal senso.
Abatacept è un noto inibitore dell’attivazione delle cellule T mediante legame agli antigeni CD80 e CD86. Il farmaco ha come bersaglio le reazioni immunitarie nelle fasi iniziali della catena di eventi che portano all’infiammazione nell’AR. Funziona interrompendo l’interazione tra le cellule T e le cellule presentanti l’antigene, attenuando i segnali co-stimolatori necessari per l’attivazione, la differenziazione e le risposte effettrici delle cellule T, determinando così effetti immunomodulatori a valle su altre cellule infiammatorie del sistema immunitario.
L’obiettivo dello studio APIPPRA (the Arthritis Prevention in the Pre-clinical Phase of RA with Abatacept), dunque, è stato quello di valutare l’affidabilità, l’efficacia e l’accettabilità di une terapia basata sulla co-stimolazione delle cellule T con abatacept in individui a rischio di sviluppo di AR.
A tal scopo, i ricercatori hanno reclutato pazienti da 31 siti dislocati nel Regno Unito e nei Paesi Bassi. Per essere idonei, i partecipanti dovevano presentare dolore articolare ma non sinovite, oltre a risultare positivi agli anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA) e al fattore reumatoide (RF), oppure mostrare livelli elevati di anticorpi ACPA (più di tre volte il limite superiore della norma per il test utilizzato) senza RF. L’endpoint primario era rappresentato dallo sviluppo di artrite clinicamente evidente in almeno tre articolazioni o da diagnosi di AR secondo i criteri standard.
L’età media dei pazienti era di circa 48 anni e tre pazienti su 4 erano di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti aveva una storia di fumo, ma meno di un terzo consumava più di cinque bevande alcoliche alla settimana. I punteggi del dolore al basale erano in media pari, circa, a 24 su una scala di 100 punti. Quasi tutti i partecipanti soddisfacevano la soglia dei livelli elevati di anticorpi ACPA.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che solo sette pazienti su 110 randomizzati ad abatacept avevano sviluppato un’artrite clinica dopo un anno, rispetto a 30 pazienti su 103 del gruppo placebo (HR= 0,20; p=0,0002). L’effetto sopra indicato, tuttavia, non è durato dopo l’interruzione di abatacept ad un anno: durante l’anno successivo, infatti, altri 20 pazienti del gruppo abatacept hanno sviluppato artrite clinica, così come altri otto del gruppo placebo.
Per quanto il regime di trattamento con abatacept abbia mantenuto un vantaggio significativo per tutti i 2 anni (HR=0,61, P=0,003), le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da artrite convergevano rapidamente verso la fine, facendo pensare che il gruppo abatacept avrebbe recuperato terreno con un ulteriore follow-up.
Riguardo alla safety, infine, non sono stati riscontrati particolari problemi di sicurezza con abatacept, e quindi non c’è un motivo evidente per non proseguire con il regime di trattamento in questione per un tempo più lungo.
Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come, a dispetto del mancato prolungamento dell’effetto preventivo osservato nell’analisi primaria, tale beneficio sia risultato di entità maggiore in un sottogruppo ad altissimo rischio: 49 pazienti che presentavano un discreto livello di anticorpi IgG ACPA e che erano anche positivi ad una serie di altri biomarcatori, tra cui RF, anticorpi IgA ACPA, anticorpi anti-proteine carbamilate e anticorpi anti-peptidi acetilati. In questo gruppo, solo il 10% circa di coloro che avevano assunto abatacept è progredito verso l’artrite clinica alla fine dei 2 anni, contro il 50% di coloro che sono stati assegnati al placebo.
Tutto ciò suggerisce, pertanto, la necessità di approfondire gli studi sui possibili biomarcatori in grado di predire i pazienti maggiormente suscettibili all’azione positiva del farmaco,
Bibliografia
1. Cope A, et al “Abatacept in individuals at risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Arthritis Prevention in the Pre-clinical Phase of RA with Abatacept (APIPPRA) trial” EULAR 2023; Abstract OP0130