Fibrosi cistica: la terapia di combinazione lumacaftor/ivacaftor efficace e sicura anche nei bimbi fino a 2 anni omozigoti per la mutazione F508del-CFTR
La terapia di combinazione a base di lumacaftor/ivacaftor è risultata sicura e ben tollerata fino a 24 settimane in bambini di età compresa tra 1 anno e meno di 2 anni, omozigoti per la mutazione F508del-CFTR. Queste le conclusioni di uno studio di fase III, in aperto, pubblicato su American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, che amplia la fascia d’impiego di questa combinazione terapeutica sino ai primi 2 anni di vita.
Razionale e disegno dello studio
Le manifestazioni cliniche della Fibrosi cistica hanno un’insorgenza molto precoce, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
La maggior parte dei neonati presenta elevate concentrazioni di cloruro nel sudore, manifestazioni polmonari misurabili e insufficienza pancreatica esocrina accompagnata a scarsa crescita, rendendo l’intervento terapeutico precoce di fondamentale importanza per modificare il decorso della malattia. La maggior parte dei neonati affetti da FC presenta un’insufficienza pancreatica esocrina dovuta a un danno pancreatico in utero e la compromissione della funzione polmonare e il danno strutturale delle vie aeree possono essere misurati in neonati di soli 3 mesi di età. La malattia delle piccole vie aeree nei neonati con FC porta ad un progressivo peggioramento della disfunzione polmonare e ad una malattia polmonare avanzata, con infezioni polmonari, infiammazione e malattie polmonari strutturali frequentemente osservate nei bambini in età scolare.
I modulatori della proteina CFTR sono small molecule progettati per trattare le cause alla base della FC. I potenziatori, come ivacaftor (IVA), migliorano l’attività di gating del canale, mentre i correttori, come lumacaftor (LUM), tezacaftor ed elexacaftor, migliorano i processi di maturazione della proteina CFTR e le attività di trafficking verso la superficie cellulare.
Studi precedenti di fase III hanno dimostrato che il trattamento con lumacaftor/ivacaftor è sicuro ed efficace nei bambini affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore ai 2 anni che sono omozigoti per la mutazione F508del in CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della FC) (genotipo F/F). Poiché le manifestazioni cliniche della fibrosi cistica possono iniziare nella prima infanzia, l’inizio precoce del trattamento è fondamentale per modificare il decorso della malattia.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di valutare la safety, la farmacocinetica e la farmacodinamica di lumacaftor/ivacaftor in bambini di età compresa da un anno a meno di 2 anni, con genotipo F/F fino a 24 settimane.
I ricercatori hanno diviso lo studio in due parti. La parte A ha valutato la farmacocinetica e la sicurezza della terapia per 15 giorni su 14 bambini (compreso un bambino che ha interrotto la terapia a causa di un’eruzione cutanea). Durante questa parte, il peso del bambino determinava la dose del trattamento.
Per la parte B, l’endpoint primario dei ricercatori era la sicurezza e la tollerabilità della terapia per 24 settimane su 46 bambini. Inoltre, i ricercatori hanno valutato la variazione assoluta della farmacocinetica e della concentrazione di cloruro nel sudore dal basale alla fine del periodo di studio. I dati farmacocinetici della parte A hanno determinato i limiti di peso basati sulla dose per il trattamento.
Entrambe le parti dello studio comprendevano due coorti basate sull’età: un gruppo di bambini di età compresa tra 12 mesi e 18 mesi e un altro di bambini di età compresa tra 18 mesi e 24 mesi.
Safety e dati farmacocinetici
Un bambino della parte B dello studio ha interrotto la terapia a causa dell’aumento delle concentrazioni di alanina e aspartato. Degli altri 45 bambini, 44 (95,7%) hanno manifestato un evento avverso; tuttavia, la maggior parte di questi eventi sono stati classificati come lievi (52,2%) o moderati (39,1%) ed erano “coerenti con le manifestazioni della fibrosi cistica – scrivono i ricercatori nella presentazione dei risultati”.
Gli eventi avversi che si sono verificati nel 15% o in percentuali maggiori di bambini erano rappresentati dalla tosse (34,8%), dall’esacerbazione polmonare infettiva della fibrosi cistica (21,7%), dalla febbre (21,7%) e dal vomito (17,4%). Eventi avversi gravi si sono verificati in cinque bambini (10,9%), ma i ricercatori hanno classificato questi eventi come lievi o moderati in termini di gravità.
Per quanto riguarda i dati farmacocinetici, i ricercatori hanno riscontrato che l’area mediana sotto la curva era vicina alla mediana degli adulti per lumacaftor e leggermente più elevata di quella rilevata degli adulti, ma paragonabile a quella di altri gruppi di età pediatrica, per ivacaftor.
Endpoint secondari
Nel valutare la variazione assoluta della concentrazione di cloruro nel sudore dal basale alla settimana 24, i ricercatori hanno osservato riduzioni alla settimana 4 che si sono protratte fino all’ultima settimana. Alla settimana 24, i ricercatori hanno riscontrato una variazione media di -29,1 mmol/L (IC95%: -34,8 mmol/l -23,4 mmol/l) rispetto al basale.
Sono stati rilevati anche parametri di crescita nella norma sia al basale che nel corso delle 24 settimane relativamente al punteggio z dell’IMC in base all’ età (variazione assoluta media: 0,04; IC95% CI: -0,14-0,22), al punteggio z del peso per lunghezza (variazione assoluta media: 0,04; IC95%: -0,13-0,22), al punteggio z del peso per età (variazione assoluta media: 0,06; IC95%: -0,05-0,17) e al punteggio z della lunghezza per età (variazione assoluta media: 0,07; IC95%: -0,11-0,24).
I ricercatori hanno inoltre documentato l’esistenza di un trend al miglioramento della funzione pancreatica e dei biomarcatori dell’infiammazione intestinale, tra cui un aumento dell’elastasi-1 fecale (variazione assoluta media: 73,1 g/g; IC95%: 29,4 g/g-116,8 g/g), una diminuzione del tripsinogeno immunoreattivo nel siero (variazione assoluta media, -295,5 g/L; IC95%: da -416,6 g/L a -174,50 g/l) e una diminuzione della calprotectina fecale (variazione assoluta media: -106,63 mg/kg; IC95%: da -180,6 mg/kg a -32,66 mg/kg).
Considerazioni conclusive
In conclusione, i risultati di questo trial, disegnato per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica del trattamento con lumacaftor/ivacaftor in bambini di età compresa tra 1 e <2 anni con genotipo F/F, hanno dimostrato come la terapia lumacaftor/ivacaftor sia generalmente sicura e ben tollerata, con un profilo farmacocinetico coerente con gli studi condotti su bambini più grandi. I risultati di efficacia, tra cui la riduzione della concentrazione di cloruro nel sudore, suffragano un ruolo dell’impiego precoce di questa terapia per modificare il decorso della FC.
Nel complesso, questi risultati suffragano l’impiego di lumacaftor/ivacaftor nei bambini a partire da 1 anno di età.
Bibliografia
Rayment JH et al. A Phase 3, Open-Label Study of Lumacaftor/Ivacaftor in Children 1 to Less Than 2 Years of Age with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Nov 15;206(10):1239-1247. doi: 10.1164/rccm.202204-0734OC.
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