Dazodalibep, un antagonista del ligando CD40 in corso di sviluppo clinico, è stato in grado di ridurre la sintomatologia associata alla sindrome di Sjogren
Dazodalibep, un antagonista del ligando CD40 in corso di sviluppo clinico, è stato in grado di ridurre la sintomatologia associata alla sindrome di Sjogren in due popolazioni diverse in un trial randomizzato di fase 2 avente un disegno unico. Questi i risultati dello studio ALISS, presentato nel corso del Congresso annuale EULAR.
L’azienda responsabile dello sviluppo clinico di questo farmaco (Horizon Therapeutics), sta collaborando con la Fda Usa per mettere a punto un trial clinico di fase 3 nel corso dell’anno.
Informazioni su dazodalibep
Dazodalibep è un antagonista del ligando CD40 che blocca l’interazione delle cellule T con le cellule B che esprimono il CD40, interrompendo la sovra-attivazione della via co-stimolatoria del ligando CD40. Diverse malattie autoimmuni sono associate all’iperattivazione di questa via. Horizon prevede inoltre di studiare dazodalibep nella glomerulosclerosi focale segmentaria, una rara malattia renale caratterizzata dalla cicatrizzazione dei glomeruli.
Un disegno unico, due popolazioni diverse
Il trial, di Fase 2, ha arruolato due popolazioni affette da sindrome di Sjögren: la prima comprendeva un totale di 74 partecipanti con attività sistemica di malattia da moderata a elevata, definita da un punteggio ESSDAI ≥ 5, e la seconda comprendeva 109 partecipanti con sintomi soggettivi da moderati a gravi, definiti da un punteggio ESSPRI ≥ 5 e flusso salivare stimolato residuo, ma con attività sistemica di malattia lieve, definita da un punteggio ESSDAI < 5 (una popolazione notoriamente esclusa nei trial per la malattia di Sjogren, nonostante i pazienti affetti descrivano la sintomatologia associata come “insopportabile”).
Erano previste tre fasi in questo studio: screening (4 settimane), fase di trattamento (40 settimane) e fase di follow-up (12 settimane).
Nella fase di trattamento, i partecipanti di ciascuna delle due popolazioni di pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento endovena con dazodalibep o placebo per 24 settimane (Fase 1).
Dopo il completamento della Fase 1, i partecipanti che erano stati randomizzati al braccio dazodalibep nella Fase 1 sono stati sottoposti a trattamento con placebo, mentre i partecipanti randomizzati a placebo nella Fase 1 sono stati trattati con dazodalibep per le restanti 16 settimane del periodo di trattamento (Fase 2).
I partecipanti allo studio che avevano sospeso il trattamento con dazodalibep non erano eleggibili per il trattamento nella Fase 2.
Tutti i partecipanti allo studio sono stati seguiti per almeno 12 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio.
Endpoint primari delle due popolazioni in studio
Nei pazienti con punteggio ESSDAI ≥ 5, l’endpoint primario era rappresentato dal declino, rispetto al basale, del punteggio in questione.
Nei pazienti con punteggio ESSDAI <5, invece, l’endpoint primario era rappresentato dalla variazione del punteggio ESSPRI.
Risultati principali nei pazienti con ESSDAI ≥5
Efficacia
La popolazione reclutata in questo braccio dello studio era costituita prevalentemente da donne, con un’età media pari a 50 anni e con punteggi ESSDAI che si attestavano, in media, intorno a 10,7 al basale, mentre il punteggio medio ESSPRI era pari a 6,6.
Considerando l’endpoint primario di questa popolazione di pazienti, è stato documentato come 24 settimane di trattamento abbiano portato ad una differenza media del punteggio ESSDAI rispetto al placebo di 2,2 punti (p= 0,167).
Tuttavia, mentre questo gruppo ha risposto meglio al dazodalibep rispetto al placebo per quanto riguarda il punteggio ESSDAI, non c’è stata alcuna differenza nel punteggio ESSPRI fino alla fine del trial, quando si è palesata una leggera differenza a favore del farmaco attivo. Le differenze numeriche hanno favorito il dazodalibep anche per altri risultati secondari, come la fatica e la funzionalità, ma non hanno raggiunto la significatività statistica.
I ricercatori hanno voluto sottolineare come un numero sostanzialmente maggiore di pazienti in terapia con dazodalibep abbia sperimentato riduzioni del punteggio ESSDAI di 5 o 6 punti – oltre il 60%, rispetto al 35% del gruppo placebo (P<0,05).
Safety
Non sono emersi problemi di sicurezza di rilievo in questa popolazione di pazienti. Gli eventi avversi legati al trattamento sono stati un po’ più frequenti con dazodalibep (78% contro 61%); un paziente che assumeva il farmaco ha sviluppato un’infezione da herpes zoster e un paziente è morto, ma il decesso si è verificato settimane dopo la fine del trattamento in un paziente con COVID-19 e un’anamnesi di malattie respiratorie e cardiovascolari.
Risultati principali nei pazienti con ESSDAI <5
La popolazione reclutata in questo braccio dello studio aveva caratteristiche simili a quella dell’altro braccio del trial, fatta eccezione, ovviamente, per il punteggio medio ESSDAI inferiore (intorno a 2,8).
Considerando l’endpoint primario, dallo studio è emersa, al 169° giorno, una riduzione di 1,8 punti del punteggio ESSPRI nei pazienti trattati con dazodalibep rispetto ai pazienti trattati con placebo; in questi ultimi, la riduzione del punteggio ESSPRI è stata di 0,53 punti.
La differenza quadratica media di queste riduzioni è stata pari a 1,27, risultando statisticamente significativa (p=0,0002). Non solo: I pazienti di questo braccio di popolazione, rispetto a quella dell’altro braccio dello studio, hanno riportato un miglioramento nettamente superiore con dazodalibep rispetto al placebo in una serie di outcome soggettivi (domini secchezza, affaticamento e dolore inclusi nel punteggio ESSPRI).
Per ognuno di questi, sono stati osservate solo variazioni minime rispetto al placebo fino alla settimana 24, mentre con il farmaco attivo sono state osservate riduzioni dal basale prossime o superiori a 2 punti. Anche le misure aggiuntive della fatica e del carico sintomatologico globale hanno favorito dazodalibep.
Safety
I risultati sulla sicurezza sono risultati simili a quelli dell’altro braccio di popolazione pazienti. Non sono stati registrati decessi o eventi avversi gravi attribuibili al trattamento.
Bibliografia
1) Clair EW, et al “Efficacy and safety of dazodalibep (VIB4920/HZN4920) in subjects with Sjögren’s syndrome: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, proof of concept study” EULAR 2023; Abstract OP0143.
2) Clair EW, et al “Dazodalibep (VIB4920/HZN4920) in Sjögren’s subjects with an unacceptable symptom burden: safety and efficacy from a phase 2, randomized, double-blind study” EULAR 2023; Abstract LB0003.