Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata: maggiore riduzione di peptidi natriuretici con sacubitril/valsartan rispetto al solo valsartan
I pazienti con una frazione di eiezione (EF) superiore al 40% che sono stati stabilizzati dopo recente peggioramento di insufficienza cardiaca (H) o HF de novo hanno avuto una maggiore riduzione dei peptidi natriuretici, minore peggioramento della funzionalità renale, ma un più alto tasso di ipotensione nell’arco di 8 settimane con sacubitril-valsartan rispetto a valsartan nello studio PARAGLIDE-HF, secondo un’analisi di sottogruppo presentata a Praga, durante il congresso scientifico della Società europea di cardiologia, Heart Failure 2023 (HFA-ESC 2023), e pubblicata simultaneamente online sul “Journal of American College of Cardiology”.
L’analisi di sottogruppo ha mostrato prove di un effetto del trattamento più ampio tra i pazienti con un’EF del 60% o inferiore, ha detto Robert Mentz, del Duke Clinical Research Institute di Durham (North Carolina). «I prossimi passi comporteranno un’ulteriore valutazione dei benefici cardiovascolari e renali, nonché un’ulteriore esplorazione dell’ipotensione sintomatica che abbiamo osservato» ha aggiunto.
Nel frattempo, ha detto, «I medici dovrebbero essere consapevoli di questi nuovi dati – in particolare, della riduzione incrementale del livello di peptide natriuretico rispetto a valsartan e dei potenziali benefici sugli eventi cardiovascolari e renali», specie nei soggetti con un’EF >40% a </=60%.
Benefici più evidenti con EF compresa tra 40% e 60%
PARAGLIDE-HF è stato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco con 466 pazienti con EF >40% arruolati entro 30 giorni da un peggioramento dell’evento HF. L’età media era di 71 anni, il 52% erano donne e il 22% erano neri.
Lo studio era un follow-up di PARAGON-HF, che aveva dimostrato che nei pazienti con un EF =/> 45%, sacubitril-valsartan non aveva comportato un tasso significativamente più basso di ricoveri totali per HF o morte per cause cardiovascolari rispetto a valsartan.
L’endpoint primario per PARAGLIDE era la variazione proporzionale mediata nel tempo di NT-proBNP dal basale fino alle settimane 4 e 8, come nello studio PIONEER-HF. Quest’ultimo studio ha dimostrato che tra i pazienti ricoverati in ospedale per HF acuta scompensata con EF ridotta (<40%), l’inibitore del recettore dell’angiotensina/inibitore della neprilisina (ARNI) aveva portato a una maggiore riduzione della concentrazione di NT-proBNP rispetto al bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB).
Allo stesso modo, per PARAGLIDE, la riduzione media nel tempo di NT-proBNP è stata maggiore con sacubitril-valsartan, con un rapporto di variazione di 0,85 (riduzione maggiore del 15%).
Un risultato gerarchico secondario per PARAGLIDE, utilizzando il rapporto di vittoria, consisteva in a) tempo alla morte cardiovascolare, b) numero e timing dei ricoveri per HF, c) numero e timing delle visite HF urgenti e d) variazione proporzionale mediata nel tempo di NT-proBNP dal basale alle settimane 4 e 8. Il risultato gerarchico ha favorito sacubitril-valsartan, ma la differenza non è stata significativa (rapporto di vittoria non raggiunto, 1,19).
Come è stato fatto notare, sacubitril-valsartan ha ridotto il peggioramento della funzionalità renale rispetto a valsartan (odds ratio, 0,61) ma ha aumentato l’ipotensione sintomatica (OR, 1,73). «Lavoreremo per caratterizzare meglio gli eventi di ipotensione che sono stati osservati per aiutare a identificare i pazienti a maggior rischio e per fornire ulteriore chiarezza sui tempi e le implicazioni di questi eventi» ha detto Mentz.
Il team ipotizza che tali eventi possano essere prevenuti ottimizzando lo stato del volume e le terapie di base comunemente usate per trattare l’ipertensione in questi pazienti. «Per esempio» ha suggerito Mentz «i calcio-antagonisti come l’amlodipina potrebbero essere ridotti dalla dose o interrotti in pazienti con pressione sanguigna basale più bassa per supportare meglio l’inizio e la titolazione di sacubitril/valsartan».
Mentz ha inoltre evidenziato che l’analisi per sottogruppo ha mostrato prove di un effetto del trattamento più ampio nei pazienti dello studio con un’EF </= 60% per la variazione NT-proBNP (0,78) e l’esito gerarchico (rapporto di vittoria, 1,46). «Questi dati possono influenzare le linee guida in futuro per sacubitril-valsartan nell’HF con EF>40%, indipendentemente dalla cronicità dell’HF (acuta o cronica vs de novo) e dall’impostazione del trattamento (ospedaliera o ambulatoriale» ha concluso Mentz.
Dati non conclusivi, secondo gli editorialisti
Questi risultati «aiutano a espandere l’attuale base di prove a sostegno dell’uso di un ARNI nei pazienti» con un EF >40% fino al 60% e «rendono fiduciosi sul fatto che gli ARNI aiutino a ridurre i peptidi natriuretici» ha commentato Sean Pinney, direttore della cardiologia al Mount Sinai Morningside di New York.
«Non sorprende che non tutti siano stati in grado di tollerare questi farmaci a causa di effetti collaterali non tollerati come vertigini o ipotensione» ha detto. Tuttavia, ha aggiunto, «speriamo che questi dati di studio aiutino a rafforzare la determinazione dei medici a prescrivere sacubitril/valsartan a una crescente popolazione di pazienti vulnerabili».
In un editoriale correlato, Hector O. Ventura, della Ochsner Clinical School-University of Queensland School of Medicine di New Orleans (Louisiana), e colleghi, esprimono diverse preoccupazioni sullo studio. Sebbene lo studio stesso abbia raggiunto la significatività per l’endpoint primario, il margine di beneficio è stato inferiore al previsto e l’entità della riduzione di NT-proBNP potrebbe non essere stata sufficiente per raggiungere la soglia di beneficio clinico, scrivono.
Il dosaggio diuretico nei due gruppi non è stato riportato e le differenze tra i gruppi possono aver contribuito sia alla riduzione differenziale di NT-proBNP che ai tassi di ipotensione. Inoltre, il gruppo sacubitril-valsartan aveva una percentuale maggiore di dati NT-proBNP mancanti, che potrebbero aver distorto i risultati.
«Nel complesso» scrivono «mentre lo studio suggerisce alcune prove di una tendenza benefica di sacubitril-valsartan nel HF con frazione d’eiezione preservata (HFpEF) e un recente episodio di peggioramento dell’HF, i dati sono tutt’altro che conclusivi».
«I medici che scelgono di usare sacubitril-valsartan in questa popolazione dovrebbero essere consapevoli del rischio di ipotensione e selezionare attentamente i pazienti, fornendo al contempo uno stretto follow-up ambulatoriale per garantire stabilità e aderenza» osservano.
«Questo importante studio fornisce alcuni successi che supportano l’uso selettivo di sacubitril-valsartan nell’HFpEF così come le perdite osservate, che possono anche aiutare a definire migliori strategie di implementazione in pazienti opportunamente selezionati» concludono gli editorialisti.
Fonti:
Mentz RJ, Ward JH, Hernandez AF, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Patients With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction and Worsening Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2023 May 11. doi: 10.1016/j.jacc.2023.04.019. [Epub ahead of print] leggi
Ventura HO, Lavie CJ, Mehra MR. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: You Win Some, You Lose Some. J Am Coll Cardiol, 23 May 3.doi: 10.1016/j.jacc.2023.05.002. [Epub ahead of print] leggi