Dermatite atopica: la sicurezza dei JAK inibitori abrocitinib e upadacitinib negli adolescenti si conferma accettabile nel lungo periodo
Negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave i JAK1 inibitori abrocitinib e upadacitinib hanno dimostrato un profilo di sicurezza a lungo termine accettabile in due analisi integrate presentate alla conferenza Revolutionizing Atopic Dermatitis 2023.
Per abrocitinib la nuova analisi ha valutato i dati dei pazienti che hanno partecipato al programma clinico di fase III JADE, ovvero agli studi MONO-1, MONO-2, TEEN e REGIMEN, e che sono stati successivamente arruolati nel trial di estensione di fase III in corso JADE EXTEND. Rispetto a una precedente analisi post-hoc, in cui i pazienti adolescenti avevano circa 1 anno di esposizione al farmaco, l’analisi aggiornata ha incluso una quota considerevole di pazienti trattati per più di 96 settimane.
«Stiamo cominciando a ricevere un buon numero di adolescenti che hanno avuto circa 2 anni di esposizione» ha affermato il relatore Lawrence Eichenfield, professore di dermatologia e pediatria e vicepresidente del dipartimento di dermatologia presso l’Università della California, San Diego. «Con un cut-off dei dati a settembre 2021 non abbiamo visto effetti negativi aggiuntivi a lungo termine con esposizioni più prolungate. Inoltre non si sono verificati problemi di sicurezza unici relativi agli adolescenti rispetto a quanto osservato in un’analisi di sicurezza integrata su pazienti in gran parte adulti (3.802 pazienti con oltre 5.000 anni-paziente di esposizione)».
Abrocitinib in due coorti di adolescenti
Per l’analisi della sicurezza di abrocitinib i dati sono stati raggruppati in due coorti: una a dose costante di 490 adolescenti che hanno ricevuto la stessa dose (200 mg o 100 mg) durante l’intera durata degli studi JADE e una coorte a dose variabile composta da 145 adolescenti che hanno ricevuto dosi differenti (200 mg o 100 mg) durante JADE REGIMEN.
La durata dell’esposizione è stata di almeno 96 settimane nel 37%-38% dei pazienti a dose costante e nel 68% di quelli a dose variabile.
Nella prima coorte gli eventi avversi si sono verificati in 243 (84%) e 153 (76%) partecipanti trattati rispettivamente con dosi da 200 e 100 mg. I tassi di incidenza di eventi avversi gravi sono stati di 5,87 per 100 anni-paziente con entrambe le dosi e i tassi di eventi avversi che hanno portato all’interruzione dello studio sono stati di 6,96/100 anni-paziente con 200 mg e 5,13/100 anni-paziente con 100 mg.
«Non è stata osservata alcuna relazione dose-risposta significativa per eventi avversi gravi, effetti collaterali che hanno portato all’interruzione dello studio o di particolare interesse» ha affermato Eichenfield.
I tassi di incidenza degli eventi avversi di particolare interesse, rispettivamente nei bracci da 200 e 100 mg, erano 1,84/100 anni-paziente e 1,28/100 anni-paziente per le infezioni gravi, 2,11/100 anni-paziente e 1,62/100 anni-paziente per tutte le infezioni da herpes zoster e 0,69/100 anni-paziente e 0,32/100 anni-paziente per le infezioni opportunistiche da herpes zoster.
«A parte l’herpes zoster non sono state osservate infezioni opportunistiche e nessun caso di tubercolosi» ha osservato il relatore. «Si è verificato un tromboembolismo venoso (TEV) non fatale in un adolescente che aveva una storia familiare molto importante di embolia polmonare (riportato nella precedente analisi post-hoc), un distacco di retina con una diagnosi concomitante di cataratta e di follicolite del sopracciglio sinistro e nessun evento di cancro della pelle non melanoma (NMSC) o altre neoplasie, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) o decessi»
Nella coorte a dose variabile i dati erano simili. I tassi di incidenza per eventi avversi gravi, effetti collaterali che hanno portato al ritiro dallo studio e di particolare interesse erano coerenti con quelli dell’altra coorte. Anche in questo caso non ci sono state segnalazioni di tubercolosi o altre infezioni opportunistiche (escluso l’herpes zoster) e nessuna segnalazione di NMSC o altre neoplasie, MACE o decessi. In questa coorte non sono stati segnalati casi di TEV.
Upadacitinib in adolescenti e adulti
Allo stesso modo, un’analisi di uno studio sulla sicurezza a lungo termine del JAK1 inibitore upadacitinib ha considerato l’esposizione di adolescenti e adulti con dermatite atopica fino a 4 anni senza mostrare un peggioramento o un accumulo di eventi avversi rispetto ai dati a un anno, come riportato dal relatore Christopher Bunick del dipartimento di dermatologia alla Yale University, New Haven, Connecticut.
La nuova analisi ha esaminato fino a 4 anni di trattamento con upadacitinib in quasi 2.700 adolescenti e adulti (539 adolescenti) per oltre 6.200 anni-paziente, utilizzando i dati integrati di tre studi di fase III in corso, ovvero Measure Up 1, Measure Up 2 e AD Up.
Nei due trial Measure Up i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere una dose da 15 mg, una da 30 mg o placebo una volta al giorno, mentre nel trial AD Up i soggetti in ciascun braccio hanno ricevuto in concomitanza corticosteroidi topici. Alla settimana 16, i pazienti in trattamento attivo hanno continuato ad assumere il farmaco durante il periodo di estensione in cieco in corso e quelli sottoposti a placebo sono stati nuovamente randomizzati a upadacitinib 15 mg o 30 mg.
I tassi di eventi aggiustati per l’esposizione per qualsiasi evento avverso che ha portato all’interruzione sono stati di 4,1/100 anni-paziente e 4,7/100 anni-paziente nei partecipanti trattati rispettivamente con 15 mg e 30 mg, e i tassi di qualsiasi evento avverso grave sono stati 6,5/100 anni-paziente e 7,5/100 anni-paziente. Nel gruppo 30 mg si sono verificati tre decessi, tutti correlati all’infezione da Covid in adulti con fattori di rischio cardiovascolare, ha riportato Bunick.
I tassi di incidenza di eventi avversi di particolare interesse erano simili a quelli di una precedente analisi a 1 anno. Il tasso di infezioni gravi per 100 anni-paziente, ad esempio, era di 2,3 e 2,8 rispettivamente nei gruppi da 15 mg e 30 mg, rispetto a 2,2 e 2,8 nell’analisi a 1 anno.
Il tasso di infezioni opportunistiche, includendo l’eczema erpetico ed escludendo tubercolosi ed herpes zoster, ha visto un leggero aumento nella nuova analisi a 2,4/100 anni-paziente con la dose di 30 mg. Altri tassi di eventi, sia per i dosaggi che per le durate, erano inferiori a 0,1/100 anni-paziente per la tubercolosi attiva, 0,3-0,4/100 anni-paziente per NMSC e 0,1/100 anni-paziente o inferiore per altri tumori maligni, MACE e TEV. L’herpes zoster ha avuto il più alto tasso di eventi in entrambe le analisi a 1 e 4 anni, tra 3,1 e 5,8/100 anni-paziente.
«I tassi di eventi avversi per adolescenti e adulti sono coerenti e molto bassi» ha concluso il relatore. «A 4 anni non sono stati identificati nuovi rischi per la sicurezza».
«Con una più prolungata esperienza del paziente la valutazione del rischio nella nostra popolazione di pazienti diventa basata sull’evidenza anziché sull’ estrapolazione» ha commentato Robert Sidbury, professore nel dipartimento di pediatria alla University of Washington di Seattle responsabile della divisione di dermatologia al Seattle Children’s Hospital. «Le analisi presentate descrivono in dettaglio un’esperienza che non è priva di effetti collaterali, come avviene con qualsiasi farmaco, ma si tratta di un profilo di sicurezza ragionevole considerando i robusti risultati di efficacia che accompagnano il trattamento con queste molecole».