L’isoforma 2 della proteina claudina-18 (CLDN18.2) è un biomarcatore espresso in circa il 35-40% dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea
L’isoforma 2 della proteina claudina-18 (CLDN18.2) è un biomarcatore espresso in circa il 35-40% dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico, pazienti per i quali il trattamento con zolbetuximab più la chemioterapia potrebbe rappresentare una potenziale terapia di prima linea. È quanto emerge da un’analisi degli studi di fase 3 SPOTLIGHT e GLOW presentata all’edizione 2023 del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e condotta da un team internazionale guidato da Kohei Shitara, del Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology del National Cancer Center Hospital East di Kashiwa, in Giappone.
Un unmet need a cui dare nuove risposte
Il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico ed HER2-negativo (HER2-) non è ancora in grado di produrre esiti soddisfacenti. Per questa tipologia di tumore, i trattamenti standard di prima linea si basano, infatti, su regimi di chemioterapia contenenti fluoropirimidine e sali di platino, come i regimi FOLFOX modificato (mFOLFOX6, cioè acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino) e CAPOX (capecitabina e oxaliplatino), che tuttavia producono tassi di sopravvivenza ancora bassi.
Al di là della possibilità di utilizzare inibitori dei checkpoint immunitari nei casi in cui viene espresso PD-L1, mancano per questi pazienti terapie mirate dirette contro specifici biomarcatori.
Nuovo biomarcatore come target terapeutico
CLDN18.2, proteina strutturale delle giunzioni serrate, è espressa in condizioni normali dalle cellule epiteliali gastriche. È stato osservato, tuttavia, che l’espressione di questa proteina aumenta nelle cellule adenocarcinomatose gastriche e della giunzione gastroesofagea con il progredire della perdita di differenziazione cellulare. Per questa caratteristica, CLDN18.2 rappresenta un nuovo target terapeutico.
La ricerca farmacologica ha portato alla sintesi di zolbetuximab, anticorpo monoclonale chimerico della classe immunoglobulinica G1 che si lega selettivamente a CLDN18.2 e induce la morte cellulare mediante un meccanismo di citotossicità anticorpo-dipendente e complemento-dipendente.
Tuttavia, i dati sulla prevalenza globale di CLDN18.2 nell’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico sono ancora limitati.
Gli studi di fase 3 SPOTLIGHT (NCT03504397) e GLOW (NCT03653507) hanno dimostrato in pazienti con malattia CLDN18.2+/HER2- un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) con il trattamento in prima linea basato sulla somministrazione di zolbetuximab più la chemioterapia (mFOLFOX6 o CAPOX, rispettivamente) rispetto alla sola chemioterapia (più un placebo).
Analisi sulla prevalenza di CLDN18.2
Nel lavoro presentato all’ASCO, Shitara e i colleghi hanno condotto un’analisi per stimare la prevalenza del biomarcatore CLDN18.2 in oltre 4000 campioni tumorali di pazienti inclusi nei due studi sopra citati e per valutare le associazioni con variabili cliniche e istopatologiche.
I pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico sono stati sottoposti a screening con metodica di immunoistochimica (IHC) per determinare lo stato di espressione di CLDN18.2 prima dell’arruolamento. I tumori sono stati definiti come CLDN18.2-positivi (CLDN18.2+) se presentavano almeno il 75% di cellule tumorali con una colorazione della CLDN18 da moderata a marcata al test Ventana CLDN18 (43-14A) RxDx. Lo stato di HER2 è stato determinato mediante valutazione centraleizzata o locale. Inoltre, in un sottogruppo di pazienti è stata determinata l’espressione di PD-L1 tramite il test Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
I risultati dello studio
Nella popolazione complessiva degli studi SPOTLIGHT e GLOW, 4507 pazienti presentavano risultati immunoistochimici validi per la determinazione dello stato di CLDN18.2. Tra questi soggetti, 1730, cioè il 38,4%, avevano tumori CLDN18.2+, con una prevalenza variabile tra il 30% e il 44% nelle diverse aree geografiche in cui sono stati condotti gli studi. In particolare, la prevalenza di campioni CLDN18.2+ è risultata del 44% (671 pazienti su 1524) nei pazienti arruolati in Europa/Medio Oriente, del 37,7% (183 pazienti su 485) nei pazienti del Nord America, del 30% (102 pazienti su 340) nei pazienti del Sud America e del 36,5% (479 pazienti su 1314) nei pazienti dell’Asia-Pacifico, esclusi quelli della Cina.
È stata osservata una differenza di genere significativa (P < 0,0001) nella positività di CLDN18.2, risultata presente nel 36,2% dei maschi e nel 42,8% delle femmine.
Inoltre, il biomarcatore è risultato positivo nel 39,9% dei pazienti (1341 su 3347) con adenocarcinoma gastrico e nel 37,5% dei pazienti (338 su 901) con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea.
I ricercatori hanno documentato anche un’associazione statisticamente significativa (P = 0,0002) tra lo stato di CLDN18.2 e tipo di tumore: i pazienti con neoplasie diffuse (553 su 1145, cioè 48,3%) sono risultati quelli una prevalenza di positività di CLDN18.2 superiore rispetto a quelli con tumori di tipo intestinale (308 su 724, pari al 38,8%) e misto (134 su 312, vale a dire il 42,9%).
La prevalenza della positività di CLDN18.2 si è dimostrata indipendente sia dalla metodica di raccolta del campione bioptico sia dal sito anatomico di prelievo. Infatti, è risultato positivo per il biomarcatore il 38,6% dei campioni (1403 su 3632) prelevati mediante biopsia e il 37,6% (327 su 870) di quelli prelevati con resezione; inoltre, la prevalenza della positività di CLDN18.2 è risultata del 39,4% nei campioni (201 su 510) raccolti da siti metastatici e del 38% nei campioni (1498 su 3939) provenienti da siti primari.
Dei 599 pazienti arruolati testati per l’espressione di PD-L1, 104 (il 17,4%) avevano un Combined Positive Score (CPS) di PD-L1 ≥ 5.
In conclusione
Gli studi di fase 3 SPOTLIGHT e GLOW sono le maggiori fonti di dati fino ad oggi disponibili per determinare la prevalenza globale di CLDN18.2. Questo biomarcatore ha una elevata prevalenza di espressione, evidenziabile in circa il 35-40% dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico.
Considerata l’indipendenza del risultato di positività del biomarcatore sia dalla metodica di prelievo del campione bioptico sia dal sito anatomico di raccolta, è possibile effettuate test di screening per l’espressione di CLDN18.2 mediante metodica IHC utilizzando tanto i campioni prelevati da siti primari quanto quelli ottenuti da siti metastatici.
Nei pazienti con neoplasie CLDN18.2-positive il trattamento con zolbetuximab più chemioterapia potrebbe costituire una potenziale terapia di prima linea.
Bibliografia
K. Shitara, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4035); doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4035. Link