Nei pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato buoni risultati con regime FOLFOX e un uso selettivo della radioterapia
Nei pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato eleggibili alla chirurgia con risparmio dello sfintere, il trattamento neoadiuvante con fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino (regime FOLFOX) e un uso selettivo della radioterapia, permette di ottenere risultati simili di sopravvivenza libera da malattia (DFS) e sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioradioterapia pelvica standard, con una minore tossicità e una migliore qualità di vita. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 2/3 PROSPECT, presentati a Chicago durante il congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea su The New England Journal of Medicine.
Con un follow-up di 5 anni non sono state riscontrate differenze statisticamente significative degli endpoint dello studio, dimostrando che quando il tumore risponde al trattamento con FOLFOX i pazienti possono evitare la chemioradioterapia neoadiuvante in modo sicuro.
In particolare, solo il 9% dei pazienti assegnati al braccio trattato con FOLFOX ha dovuto comunque ricorrere alla chemioradioterapia pelvica prima dell’intervento a causa di una risposta clinica inferiore al 20% al regime FOLFOX o per non aver tollerato almeno 5 cicli di questo regime.
«Riteniamo che sia possibile depotenziare con successo il trattamento del tumore rettale ottenendo gli stessi alti tassi di cura e mantenendo i pazienti liberi da malattia, con meno tossicità ed effetti a lungo termine», ha affermato Deb Schrag, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York che ha presentato i dati al convegno.
I presupposti dello studio
Globalmente, ha spiegato l’autrice, si prevedono circa 800.000 nuove diagnosi di tumore del retto nel 2023 e circa la metà di queste saranno di un tumore del retto localmente avanzato.
Da 30 anni a questa parte il trattamento standard per questi pazienti consiste in un ciclo di 5 settimane di radioterapia pelvica giornaliera a 5040 cGy con chemioterapia concomitante a base di 5-fluorouracile o capecitabina, seguito, dopo 8 settimane di riposo, da un intervento chirurgico con escissione totale del mesoretto. Dopo ulteriori 6 settimane di riposo, i pazienti sono sottoposti a una chemioterapia adiuvante a base di FOLFOX o capecitabina e oxaliplatino per circa 16 settimane.
«Il motivo per cui la radioterapia è così importante è che il cancro del retto ha la nefasta propensione a ripresentarsi a livello pelvico», ha spiegato la Schrag. «La recidiva pelvica del tumore rettale è causa di enormi sofferenze per i pazienti. Per questa ragione, negli anni ’80, quando è stata introdotta per la prima volta, la radioterapia ha rappresentato un progresso di importanza sostanziale e a partire dagli anni ’90 è diventata la procedura standard ed è rimasta fino ad oggi un caposaldo del trattamento».
Tossicità significative, anche a lungo termine
Tuttavia, ha spiegato l’autrice, pur essendo molto efficace, la chemioradioterapia pelvica è gravata da tossicità significative. Le tossicità a lungo termine di questo approccio comprendono la compromissione della funzione intestinale, vescicale e sessuale, nonché un aumento del rischio di fratture pelviche e di un secondo tumore. Inoltre, la chemioradioterapia pelvica può provocare una riduzione della riserva midollare, infertilità e menopausa precoce.
Dal momento che si sta assistendo a un aumento delle diagnosi di tumore del retto prima dei 50 anni, ha osservato la Schrag, l’aspetto della tossicità rappresenta un problema importante della attuale terapia standard.
Negli ultimi 20 anni sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento di questa neoplasia, grazie all’introduzione di regimi chemioterapici potenti come FOLFOX e procedure chirurgiche più efficaci, come l’escissione totale del mesoretto, oltre al miglioramento delle tecniche di screening, che permettono di individuare i tumori quando sono di piccole dimensioni e più facili da trattare. Anche le tecniche di imaging sono migliorate, con l’uso della risonanza magnetica pelvica.
L’autrice e i suoi colleghi si sono quindi chiesti se fosse possibile utilizzare la radioterapia in modo più selettivo, somministrandola solo ai pazienti che non rispondono alla chemioterapia, invece che a tutti come parte del trattamento standard. Per rispondere a questa domanda è stato disegnato lo studio PROSPECT.
Lo studio PROSPECT
Lo studio PROSPECT (NCT01515787) è un trial multicentrico, randomizzato in aperto, che ha arruolato 1128 pazienti con tumore del retto localmente avanzato, e classificato come cT2N+, cT3N- o cT3N+, non trattato in precedenza, per il quale era indicata la radioterapia con fluoropirimidine sensibilizzanti. Tutti i pazienti dovevano essere candidabili all’intervento chirurgico con risparmio dello sfintere.
I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale alla chemioradioterapia pelvica standard (braccio di controllo) seguita dalla chirurgia oppure al trattamento con FOLFOX per 6 cicli ogni 2 settimane (braccio sperimentale) a cui seguiva una nuova stadiazione mediante imaging pelvico ed endoscopia rettale.
In questo secondo braccio, i pazienti che ottenevano una riduzione del tumore di almeno il 20% potevano essere sottoposti all’intervento chirurgico, mentre quelli in cui la riduzione del tumore era inferiore al 20% venivano sottoposti alla chemioradioterapia pelvica e poi avviati alla chirurgia. Inoltre, la chemioradioterapia adiuvante è stata raccomandata nei pazienti per i quali non era stato possibile eseguire una resezione completa (R0). La chemioterapia adiuvante con ulteriori 6 cicli di FOLFOX era suggerita, ma non richiesta dal protocollo.
La DFS era l’endpoint primario, mentre il tasso di recidiva locale e l’OS rappresentavano gli endpoint secondari fondamentali. Altri endpoint erano il tasso di resezione completa (R0), la risposta patologica completa (pCR), la tossicità e la qualità di vita (QOL).
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana era di 57 anni e la maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci era rappresentata da maschi (63,1% nel braccio sperimentale e 68,1%in quello di controllo), bianchi (rispettivamente, 84,1% e 86,0%) e non ispanici (88,2% e 87,5%). I partecipanti provenivano per lo più dagli Stati Uniti (89,6% e 90,1%), seguiti da Canada e Svizzera.
La distanza del tumore rispetto al margine anale era in media di 8 cm. Nel braccio sperimentale l’11%, il 39% e il 50% dei pazienti presentava rispettivamente una stadiazione cT2N+, cT3N- e cT3N+ al basale, mentre nel braccio di controllo, queste percentuali erano rispettivamente del 7%, 37% e 56%.
Quasi tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione completa (98,9% nel braccio sperimentale e 97,1% nel braccio di controllo). Inoltre, i tassi di resezione bassa anteriore sono stati rispettivamente del 97,6% e 98%.
Per quanto riguarda il tasso di pCR è risultato del 21,9% nel braccio sperimentale rispetto al 24,3% del braccio di controllo. Infine, le percentuali di pazienti con margine radiale positivo (≤1 mm) sono state rispettivamente dell’1,2% e dell’1,5%.
Regime FOLFOX non inferiore a chemioradioterapia pelvica standard
Il braccio sperimentale, costituito dai 585 pazienti sottoposti al trattamento con il solo regime FOLFOX e quelli trattati prima con FOLFOX e poi, dopo la ristadiazione, con la chemioradioterapia pelvica, ha mostrato un tasso di DFS a 5 anni dell’80,8% (IC al 95% 77,9%-83,7%), a fronte del 78,6% (IC al 95% 75,4%-81,8%) nel braccio dei 543 pazienti trattati con l’approccio standard, soddisfacendo i criteri di non inferiorità prespecificati dello studio (HR 0,92; IC al 90,2% 0,74-1,14; P = 0,005 per non inferiorità).
Inoltre, non sono state osservate differenze significative nei tassi di OS e recidiva nei due bracci. Infatti, i tassi di OS stimati a 5 anni sono risultati rispettivamente dell’89,5% e 90,2% (HR 1,04; IC al 95% 0,74-1,44).
In più, il 98,2% dei pazienti del braccio sperimentale non aveva sviluppato recidive locali al momento della valutazione rispetto al 98,4% di quelli nel braccio di controllo (HR 1,18; IC al 95% 0,44-3,16).
Tre quarti dei pazienti sono stati trattati con adiuvante
Per quanto riguarda il trattamento post-operatorio, il 74,9% dei pazienti del braccio sperimentale e il 77,9% di quelli del braccio di controllo stati sottoposti alla chemioterapia adiuvante. Per il 79,5% e il 66,4% dei pazienti, rispettivamente, il trattamento adiuvante è stato effettuato con il regime FOLFOX, con una mediana rispettivamente di 6 e 8 cicli.
Nel braccio di controllo, 60 pazienti sono stati trattati con capecitabina e oxaliplatino come terapia adiuvante. Il 10,4% dei pazienti nel braccio FOLFOX è stato trattato con la radioterapia: il 9,1% prima dell’intervento e l’1,4% dopo l’intervento.
La durata mediana del periodo intercorso tra la randomizzazione e l’ultima dose della terapia post-operatoria è stata rispettivamente di 35,6 settimane (range inter quartile [IQR]: 32,9-39,3) e 37 settimane (IQR: 34,0-40,4).
Tollerabilità senza sorprese
Eventi avversi di grado ≥ 3 o superiore durante il trattamento neoadiuvante sono stati osservati nel 41% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 23% di quelli del braccio trattato con la chemioradioterapia standard.
Invece, durante il trattamento adiuvante eventi avversi di grado ≥3 sono stati riportati nel 25% e nel 39% dei pazienti, rispettivamente.
La Schrag ha precisato che durante la fase neoadiuvante è stata osservata una maggiore incidenza di diarrea nel gruppo trattato con la chemioradioterapia pelvica e di neuropatia nel gruppo assegnato al regime FOLFOX. Durante la fase adiuvante, sono state osservate una maggiore incidenza di diarrea e una maggiore incidenza di neuropatia entrambe nel gruppo assegnato alla chemioradioterapia pelvica rispetto al gruppo trattato con il regime FOLFOX.
«Abbiamo dedicato molto tempo alla valutazione della tossicità e ciò di cui sono più orgogliosa è che abbiamo misurato la tossicità sulla base di ciò che ci hanno detto i pazienti», ha sottolineato la Schrag.
Gli eventi avversi seri riferiti dai pazienti a 12 mesi sono stati ansia (3% nel braccio sperimentale e 2% in quello di controllo), perdita di appetito (rispettivamente 1% entrambi i bracci), stipsi (3% contro 4%), depressione (2% contro 3%), diarrea (2% contro 4%), disfagia (1% contro 0%), edema (1% per entrambi i bracci), affaticamento (3% contro 7%), nausea (1% contro 0%), neuropatia (3% contro 8% e, dolore (5% contro 4%).
Qualità della vita lievemente migliore omettendo la chemioradioterapia pelvica
Per la valutazione della qualità della vita, gli autori hanno considerato la qualità della vita correlata allo stato di salute complessivo, la funzione intestinale e la funzione sessuale per entrambi i sessi. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza significativa tra i due bracci, i risultati relativi alla funzione intestinale e a quella sessuale sono stati più favorevoli per il regime FOLFOX.
Dopo la presentazione dei dati dello studio, Pamela L. Kunz, dello Smilow Cancer Hospital, negli Stati Uniti, ha dichiarato: «L’aspetto importante è che la radioterapia può essere tranquillamente omessa in molti pazienti con tumore del retto localmente avanzato. Quindi vale davvero l’approccio ‘less is more’».
«Questo studio dimostra che possiamo evitare di irradiare alcuni pazienti senza compromettere l’efficacia del trattamento. Ciò comporta un miglioramento della qualità della vita e una riduzione degli effetti collaterali, tra cui menopausa precoce e infertilità. Questo studio può cambiare la pratica clinica ed è allineato con il tema del meeting di quest’anno, incentrato sul depotenziamento della terapia e sulla collaborazione con i pazienti», ha concluso l’esperta.
Bibliografia
D. Schrag, et al. PROSPECT: a randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 17; abstr LBA2). Link
D. Schrag, et al. Preoperative treatment of locally advanced rectal cancer. N Engl J Med. Published June 4, 2023; doi:10.1056/NEJMoa2303269. Link