Emoglobinuria parossistica notturna: secondo i risultati di una nuova analisi, crovalimab per via sottocutanea non inferiore a eculizumab
Al congresso della European Hematology Association (EHA) sono stati presentati risultati positivi degli studi globali di fase III COMMODORE 1 e 2, volti a valutare l’efficacia e la sicurezza di crovalimab, un nuovo anticorpo monoclonale anti-C5 riciclante sperimentale, rispetto a eculizumab, uno degli attuali standard di cura nell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN).
L’EPN è una malattia ematologica rara e potenzialmente letale, nella quale i globuli rossi vengono distrutti dal sistema del complemento, parte integrante dell’immunità innata, causando sintomi come anemia, affaticamento, trombi e nefropatia. Gli inibitori del C5 si sono dimostrati efficaci nel trattamento di questa patologia. Crovalimab è stato concepito per essere reimmesso in circolo (“riciclato”), consentendo un’inibizione prolungata del complemento attraverso la somministrazione sottocutanea (s.c.) a basse dosi ogni quattro settimane.
Nello studio COMMODORE 2, il 79,3% ( intervallo di confidenza [IC] al 95%: 72,9, 84,5) dei partecipanti randomizzati al trattamento con crovalimab ha ottenuto il controllo dell’emolisi dalla settimana 5 alla settimana 25, contro il 79,0% (IC al 95%: 69,7, 86,0) osservato con eculizumab. Con crovalimab, il 65,7% (IC al 95%: 56,9, 73,5) ha inoltre ottenuto l’evitamento delle trasfusioni (TA) dal basale alla settimana 25, contro il 68,1% (IC al 95%: 55,7, 78,5) con eculizumab. La TA è definita come persone libere da trasfusioni e che non necessitano di trasfusioni in base alle linee guida specificate dal protocollo.
La necessità di trasfusioni di sangue è un importante parametro clinico dell’emolisi causata dalla disregolazione del sistema complemento nell’EPN. In entrambi i bracci è stato registrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio del questionario FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 25, con un miglioramento clinicamente superiore con crovalimab (variazione media corretta 7,8 [IC al 95%: 6,5, 9,1]) rispetto a eculizumab (variazione media corretta 5,2 [IC al 95%: 3,4, 6,9]).
Gli eventi avversi (AE) hanno interessato il 78% dei partecipanti trattati con crovalimab e l’80% di quelli trattati con eculizumab nello studio COMMODORE 2. Si sono manifestate infezioni gravi nel 3% dei partecipanti trattati con crovalimab e nel 7% dei partecipanti trattati con eculizumab, senza infezioni da meningococco. L’AE più comune, che ha interessato il 16% delle persone trattate con crovalimab e il 13% delle persone trattate con eculizumab, sono state le reazioni correlate all’infusione. Un partecipante in ogni braccio ha manifestato un AE che ha comportato l’interruzione del trattamento.
I risultati dello studio COMMODORE 1 indicano che crovalimab è stato ben tollerato e ha consentito di mantenere il controllo della malattia nelle persone che hanno effettuato lo switch dagli inibitori del complemento attualmente approvati. I dati avvalorano il costante profilo beneficio/rischio di crovalimab, nonché la somministrazione s.c. con la possibilità di autosomministrazione, come osservato anche nello studio COMMODORE 2.
Crovalimab
Crovalimab è un nuovo anticorpo monoclonale anti-C5 riciclante sperimentale, progettato per bloccare il sistema del complemento, una componente vitale del sistema immunitario innato che funge da prima linea di difesa dell’organismo contro le infezioni. Sviluppato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, crovalimab è stato concepito per soddisfare le esigenze mediche delle persone che soffrono di malattie mediate dal complemento, con l’intento, tra l’altro, di offrire ai pazienti la possibilità di autosomministrazione.
Crovalimab agisce legandosi al C5, bloccando l’ultima fase della cascata del complemento, e viene reimmesso in circolo (“riciclato”), consentendo un’inibizione rapida e prolungata del complemento. Le proprietà di riciclo di crovalimab permettono anche la somministrazione s.c. a basse dosi ogni quattro settimane. Crovalimab si lega inoltre a un sito di legame del C5 diverso rispetto ai trattamenti attuali, il che potrebbe fornire un’opzione terapeutica alle persone con specifiche mutazioni del gene C5, che non rispondono alle terapie attuali. È oggetto di studio anche per la sindrome emolitico-uremica atipica, per l’anemia falciforme e per altre malattie mediate dal complemento.
Gli studi COMMODORE 1 e 2
COMMODORE 2 è uno studio di fase III, randomizzato e in aperto che valuta l’efficacia e la sicurezza di crovalimab rispetto a eculizumab in persone con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) non trattate in precedenza con inibitori del C5. I 204 adulti arruolati nello studio sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con crovalimab per via sottocutanea (s.c.) ogni quattro settimane o con eculizumab per via endovenosa (e.v.) ogni due settimane. I 6 partecipanti di età inferiore a 18 anni sono stati inclusi in un braccio non randomizzato per il trattamento con crovalimab s.c. ogni quattro settimane.
COMMODORE 1 è uno studio di fase III, randomizzato e in aperto che valuta la sicurezza di crovalimab in persone con EPN che hanno effettuato lo switch dagli inibitori del C5 attualmente approvati. Lo studio ha incluso 89 persone (a partire dai 18 anni di età) attualmente trattate con eculizumab, randomizzate in rapporto 1:1 al trattamento con crovalimab s.c. ogni quattro settimane o con eculizumab e.v. ogni due settimane. In un braccio non randomizzato, lo studio ha incluso anche pazienti pediatrici (di età < 18 anni) attualmente trattati con eculizumab, persone attualmente trattate con ravulizumab, persone attualmente trattate con dosi off-label di eculizumab (ossia superiori alla dose approvata per la EPN: più di 900 mg per dose e/o somministrate più frequentemente di ogni due settimane) o persone con mutazioni note del gene C5 che non rispondono alle terapie attuali.
Referenza
Roth A, et al. The Phase III, Randomised COMMODORE 2 Trial: Results from a Multicentre Study of Crovalimab vs Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Patients Naïve to Complement Inhibitors. Presentation at European Hematology Association (EHA) Annual Congress; 2023 June 08-13. Abstract #S181.