Tumore della mammella iniziale HR+/HER2-: con abemaciclib riduzione del rischio di recidiva indipendentemente dall’età
Nei pazienti con un tumore della mammella in stadio iniziale con recettori ormonali positivi (HR+) e il recettore HER2 negativo (HER2-), ad alto rischio di recidiva, il trattamento adiuvante con l’inibitore di CDK4/6 abemaciclib in aggiunta alla terapia endocrina offre un beneficio consistente rispetto alla sola terapia endocrina, con un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) e della sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS), indipendentemente dal fatto che i pazienti siano giovani o anziani.
Lo dimostrano i risultati di un’analisi per gruppi di età dello studio di fase 3 monarchE, presentati durante il congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.
Infatti, fra i pazienti con 65 anni o più, il tasso di IDFS a 4 anni è risultato dell’82% nel gruppo di 437 pazienti trattati con abemaciclib più la terapia endocrina contro 76,8% nel gruppo di 413 pazienti trattati con la sola terapia endocrina, con un beneficio assoluto del 5,2% associato al trattamento combinato (HR 0,767; IC al 95% 0,556-1,059); fra i pazienti al di sotto dei 65 anni, i tassi di IDFS a 4 anni sono risultati dell’86,5% nei 2371 pazienti trattati con la combinazione contro 79,8% nei 2416 controlli, con un beneficio assoluto del 6,7% a favore del trattamento con abemaciclib (HR 0,646;IC al 95% 0,554-0,753).
Per quanto riguarda il secondo outcome di sopravvivenza, nel sottogruppo di pazienti più anziani il tasso di DRFS a 4 anni è risultato dell’86,1% con abemaciclib più la terapia endocrina contro 81,5% con la sola terapia endocrina, con un beneficio assoluto del 4,6% nel gruppo trattato con la combinazione (HR 0,748; IC al 95% 0,520-1,077), mentre nel sottogruppo di pazienti under 65 il tasso di DRFS a 4 anni è risultato rispettivamente dell’88,8% contro 82,6%, con un beneficio assoluto del 6,2% associato alla terapia con abemaciclib (HR 0,647; IC al 95% 0,548-0,764).
«Per i pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale HR+/HER2-, ad alto rischio, il trattamento adiuvante con abemaciclib più la terapia endocrina ha mostrato di fornire un beneficio coerente in tutti i sottogruppi di età, con una riduzione del rischio assoluto clinicamente significativa sia degli eventi di IDFS sia di quelli di DRFS, osservata sia nei pazienti più giovani sia in quelli più anziani», ha affermato Erika P. Hamilton, a capo del Breast and Gynecologic Cancer Research del Sarah Cannon Research Institute di Nashville (Tennessee), presentando i dati.
Risultati coerenti con quelli dell’analisi a 4 anni
I risultati di questa analisi degli outcome in funzione dell’età sono peraltro coerenti con quelli dell’analisi a 4 anni sulla popolazione Intention-To-Treat (ITT) presentati all’ultimo San Antonio Breast Cancer Congress nel 2022 e pubblicati di recente su Lancet Oncology, risultati che dimostrano come il beneficio di IDFS e DRFS fornito dall’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina adiuvante si mantenga e si approfondisca anche dopo il completamento dei 2 anni di somministrazione di abemaciclib.
Infatti, a un follow-up mediano di 42 mesi, nella popolazione ITT è stata riscontrata una riduzione del 34% del rischio di sviluppare un evento relativo alla IDFS (cioè il decesso o una recidiva di malattia invasiva) nei 2808 pazienti trattati con abemaciclib più la terapia endocrina in adiuvante rispetto ai 2829 sottoposti alla sola terapia endocrina (HR 0,664; IC al 95% 0,578-0,762; P nominale < 0,0001), con un tasso di IDFS a 48 mesi che è risultato rispettivamente dell’85,8% contro 79,4%, con un beneficio assoluto del 6,4% per il braccio sperimentale.
Nella popolazione ITT, anche la riduzione del rischio di un evento correlato alla DRFS (cioè il decesso o una recidiva a distanza) associata al trattamento combinato con abemaciclib è risultata del 34% (HR 0,659; 95% CI, 0,567 -0,767), con un tasso di DRFS a 4 anni rispettivamente dell’88,4% contro 82,5%, differenza pari a un beneficio assoluto del 6,4% per il braccio trattato con la combinazione.
Valutare gli outcome nella popolazione più anziana
Nell’analisi presentata ora a Chicago, la Hamilton e i colleghi hanno voluto valutare l’efficacia e la sicurezza di ambemaciclib adiuvante nel sottogruppo di pazienti anziani arruolati nello studio monarchE.
Infatti, le persone anziane hanno spesso un carico maggiore di comorbilità rispetto a quelle più giovani e possono essere a maggior rischio di tossicità legate alla terapia antitumorale in atto.
Inoltre, ha spiegato la Hamilton, la popolazione anziana è spesso sottorappresentata negli studi clinici.
Lo studio monarchE
MonarchE (NCT03155997) è un trial multicentrico internazionale randomizzato e controllato, in aperto, che ha coinvolto 5637 pazienti con carcinoma della mammella iniziale HR+/HER2-, ad alto rischio di recidiva dopo la resezione chirurgica, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con abemaciclib 150 mg due volte al giorno per 2 anni in aggiunta alla terapia endocrina standard (braccio sperimentale) oppure alla sola terapia standard (braccio di controllo).
Al termine dei 2 anni di trattamento adiuvante, tutti i pazienti potevano continuare la terapia endocrina standard con un singolo agente per 8 anni, se indicato clinicamente.
«Tutti i pazienti hanno terminato il trattamento con abemaciclib e il follow-up mediano è di 42 mesi», ha specificato la Hamilton.
Più comorbilità e PS ECOG più alti nella popolazione anziana
Riguardo alle caratteristiche basali dei pazienti, l’autrice ha riferito che in generale il sottogruppo dei pazienti più anziani (dai 65 anni in su) presentava più comorbilità, era in condizioni generali peggiori, come indicato dai punteggi più alti del Performance Status (PS) ECOG, e aveva effettuato in misura minore una precedente chemioterapia neoadiuvante.
La maggior parte dei pazienti under 65 aveva un tumore di dimensioni comprese fra 20 e 50 mm (48%), almeno quattro linfonodi positivi (59%), malattia di grado G2 (49%), aveva effettuato la chemioterapia neoadiuvante (97%) e aveva un PS ECOG pari a 0 (86%). I pazienti più anziani avevano per lo più un tumore di dimensioni comprese fra 20 e 50 mm (57%), quattro o più linfonodi positivi (64%) e una malattia G2 (52%). Il fatto che fra i pazienti anziani un numero minore rispetto a quelli più giovani avesse effettuato la chemioterapia neoadiuvante (82%) e avesse un PS ECOG pari a 0 (77%) era previsto, ha rimarcato la Hamilton.
Analogamente, non sorprende che nel sottogruppo più giovane una quota inferiore di pazienti avesse quattro o più comorbilità preesistenti al basale rispetto al sottogruppo più anziano: 33% contro 51%. Inoltre, tra i pazienti trattati, il 95% di quelli più anziani aveva effettuato la terapia con un inibitore dell’aromatasi come terapia endocrina iniziale rispetto al 64% dei pazienti più giovani, trattati in misura maggiore con tamoxifene rispetto agli over 65.
Frequenza degli eventi avversi simile nei due gruppi di età
L’incidenza degli eventi avversi è risultata simile nei due gruppi di età, ha riferito l’autrice.
«In termini di neutropenia, aumento dell’ALT, tromboembolismo venoso (TEV) o pneumopatia interstiziale (ILD) non si osservati aumenti numerici nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani», ha affermato la Hamilton.
Nella popolazione complessiva (2791 pazienti), nel sottogruppo più giovane (2361) e in quello più anziano (430 pazienti), fra gli eventi avversi clinicamente rilevanti la diarrea di grado 1 ha avuto un’incidenza rispettivamente del 45%, 46% e 37%, la diarrea di grado 2 un’incidenza rispettivamente del 31%, 31% e 30%, la diarrea di grado 3 un’incidenza rispettivamente dell’8%, 7% e 12%, l’affaticamento di grado 1 un’incidenza rispettivamente del 23%, 23% e 21%, l’affaticamento di grado 2 un’incidenza rispettivamente del 15%, 14% e 20%, l’affaticamento di grado 3 un’incidenza rispettivamente del 3%, 2% e 6%, la neutropenia di grado 1/2 un’incidenza rispettivamente del 26%, 27% e 22%, la neutropenia di grado 3 o superiore un’incidenza rispettivamente del 20%, 20% e 19%, l’aumento dell’ALT di grado 1/2 un’incidenza rispettivamente del 10%, 10% e 7%, l’aumento dell’ALT di grado 3 o superiore un’incidenza del 3% in tutti e tre i casi, il TEV di qualsiasi grado un’incidenza rispettivamente del 3%, 2% e 3%, il TEV grado di grado 3 o superiore un’incidenza dell’1% in tutte e tre le popolazioni, l’ILD di qualsiasi grado un’incidenza sempre del 3% e l’ILD di grado 3 o superiore un’incidenza sempre inferiore all’1%.
Aggiustamenti di dosaggio più frequenti negli anziani, ma non incidono sul beneficio di abemaciclib
Come atteso, gli aggiustamenti del dosaggio sono stati maggiormente necessari nei pazienti più anziani. Infatti, coloro che hanno richiesto riduzioni della dose sono stati il 55% nel sottogruppo dai 65 anni in su contro il 42% in quello dei pazienti under 65. Inoltre, le interruzioni definitive del trattamento sono state più del doppio nei pazienti più anziani rispetto a quelli più giovani: 38% contro 15%. «Oltre la metà di coloro che hanno interrotto lo studio lo ha fatto senza tentare una riduzione del dosaggio, e questo è avvenuto in entrambi i gruppi di età», ha rimarcato la Hamilton.
Un’ulteriore analisi ha evidenziato che il beneficio di abemaciclib si mantiene anche quando si rende necessario un aggiustamento del dosaggio per gestire gli eventi avversi. Infatti, i risultati di IDFS sono stati simili in coloro in cui erano state necessarie variazioni del dosaggio rispetto a coloro che non ne avevano avuto bisogno.
«Sulla base di ciò, suggerirei che, al fine di mantenere la compliance al trattamento, tanto più che oltre la metà dei pazienti che hanno interrotto abemaciclib lo ha fatto senza provare prima a ridurre la dose, i pazenti più anziani dovrebbero essere informati sulla gestione dei sintomi e monitorati attentamente per cogliere l’insorgenza di eventi avversi che richiederebbero una variazione del dosaggio», ha sottolineato la Hamilton.
L’autrice ha infine osservato che la qualità della vita è stata preservata in entrambi i gruppi di età durante i 2 anni di terapia adiuvante.
In conclusione
«Questi dati supportano l’impiego di abemaciclib nel setting adiuvante in tutti i gruppi di età e possono essere utilizzati per consigliare i pazienti riguardo alle loro aspettative relative all’esperienza di trattamento, nonché sulla sicurezza e sul ricorso a riduzioni del dosaggio, se necessario», ha concluso la Hamilton.
Bibliografia
E.P. Hamilton, et al. Efficacy and safety results by age in monarchE: adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with HR+, HER2, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 501); doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.501. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218406