Tumore ovarico avanzato: l’aggiunta di durvalumab in prima linea e durvalumab e olaparib come mantenimento ritarda la progressione
Nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi non portatrici di mutazioni di BRCA1/2, un trattamento di prima linea con la chemioterapia standard più bevacizumab e l’anti-PD-L1 durvalumab, seguito dalla terapia di mantenimento con bevacizumab più durvalumab e l’inibitore di PARP olaparib prolunga in modo statisticamente significativo e clinicamente importante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemio standard più bevacizumab in prima linea seguiti dal mantenimento con il solo bevacizumab. La dimostrazione arriva dai risultati di un’analisi ad interim prespecificata della PFS dello studio di fase 3 DUO-O, risultati presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
In particolare, i dati dell’analisi evidenziano che la terapia di mantenimento con la tripletta durvalumab più olaparib e bevacizumab, dopo la chemioterapia standard di prima linea più durvalumab e bevacizumab, aumenta di oltre un anno la PFS rispetto alla chemio standard più bevacizumab in prima linea seguiti dal mantenimento con il solo bevacizumab nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi con BRCA non mutato, ma portatrici di un deficit del meccanismo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (pazienti HRD-positive, o HRD+): 37,3 mesi contro 23 mesi (HR 0,49; IC al 95% 0,34-0,69; P < 0,0001). Inoltre, i tassi di PFS 12 mesi sono risultati rispettivamente del 90% contro 85%, quelli a 18 mesi dell’84% contro 69% e, infine, quelli a 24 mesi del 70% contro 46%.
«L’effetto della tripletta sulla PFS rispetto al solo bevacizumab come mantenimento è stato osservato in tutti i sottogruppi», ha dichiarato Carol Aghajanian, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, l’autrice che ha presentato i dati.
Lo studio DUO-O
Il trial DUO-O (NCT03737643) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, in cui pazienti con tumore ovarico epiteliale di alto grado in stadio FIGO III o IV di nuova diagnosi sono state assegnate a tre diversi bracci di trattamento. Nella popolazione Intention-To-Treat (ITT), come terapia di prima linea, 378 pazienti sono state trattate nel braccio 1 con la chemioterapia standard con carboplatino più paclitaxel più bevacizumab, mentre 374 pazienti nel braccio 2 e 378 pazienti nel braccio 3 sono state trattate con la chemioterapia standard più bevacizumab più durvalumab.
Nella fase di mantenimento, le pazienti sono state trattate con il solo bevacizumab per 15 mesi (più placebo) nel braccio 1, con bevacizumab per 15 mesi più durvalumab per 24 mesi e un placebo nel braccio 2 e con bevacizumab per 15 mesi più durvalumab e olaparib per 24 mesi nel braccio 3.
L’endpoint primario era la PFS secondo i criteri RECIST 1.1 nel braccio 3 rispetto al braccio 1, valutato in modo gerarchico, prima nella popolazione di pazienti non BRCA-mutate e HRD+ e poi nella popolazione ITT.
Le caratteristiche delle pazienti
Ulteriori criteri di eleggibilità includevano non essere state trattate in precedenza con un inibitore di PARP o una terapia immuno-mediata e essere state sottoposte a chirurgia di citoriduzione primaria o averne in programma una.
L’età mediana delle partecipanti era di 59 anni (range: 32-83) nel braccio 1, 58 anni (range: 29-85) nel braccio 2 e 61 anni (range: 21-84) nel braccio 3. Inoltre, la maggior parte delle pazienti in ciascun braccio proveniva dall’area geografica europea (66% in tutti e tre i bracci) e aveva una malattia in stadio III (63% nel braccio 1, 69% nel braccio 2 e 67% nel braccio 3), un performance status ECOG pari a 0 (rispettivamente 64%, 69% e 69%) e una malattia sierosa di alto grado (rispettivamente 88%, 87% e 90%).
La durata mediana del follow-up è stata di 25,5 mesi (range: 0,0-44,8) nel braccio 1, 23,1 mesi (range: 0,0-42,6) nel braccio 2 e 23,3 mesi (range: 0,0-41,7) nel braccio 3. In tutti i bracci, il 90% circa delle pazienti ha effettuato tutti i cicli di chemioterapia previsti.
Beneficio di PFS confermato nella popolazione ITT
I risultati dell’analisi ad interim pre-specificata, hanno mostrato una PFS significativamente più lunga nel braccio 3 rispetto al braccio 1 anche nella popolazione ITT: 24,2 mesi contro 19,3 mesi (HR 0,63; IC al 95% 0,52-0,76;P < 0,0001). In questa popolazione, i tassi di PFS sono risultati rispettivamente dell’81% contro 73% a 12 mesi, 71% contro 55% a 18 mesi e 51% contro 32% a 24 mesi.
Sempre nella popolazione ITT, nel braccio 2, trattato con in mantenimento con la doppietta bevacizumab più durvalumab, si è registrata una PFS più lunga rispetto al braccio 1 (20,6 mesi contro 19,3 mesi), ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,87; IC al 95% 0,73-1,04; P = 0,13). Il mantenimento con la doppietta ha prodotto tassi di PFS a 12, 18 e 24 mesi rispettivamente del 72%, 56% e 39%.
Nel sottogruppo di pazienti con tumore HRD-negativo, la PFS mediana è risultata di 20,9 mesi nel braccio 3 contro17,4 mesi nel braccio 1 (HR 0,68; IC al 95% 0,54-0,86), mentre nel braccio 2 la PFS mediana è risultata di 15,4 mesi (rispetto al braccio 1 HR 0,94; IC al 95% 0,75-1,18).
Profilo di tollerabilità senza sorprese
Nel complesso, la sicurezza e la tollerabilità dei regimi valutati nello studio sono risultate coerenti con i profili noti di ogni singolo agente.
L’evento avverso di qualsiasi grado più comune è stato la neutropenia (44% nel braccio trattato in mantenimento col solo bevacizumab, 45% nel braccio trattato in mantenimento con la doppietta bevacizumab-durvalumab e 51% nel braccio trattato in mantenimento con la tripletta bevacizumab-durvalumab-olaparib). Inoltre, rispettivamente nel 20%, 26% e 35% delle pazienti di ciascun braccio il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi.
«I dati dello studio DUO-O mostrati da questa analisi ad interim pianificata della PFS sono importanti e lo studio è in corso», ha concluso la Aghajanian, aggiungendo che: «I dati definitivi di PFS, OS e altri endpoint secondari saranno resi noti appena disponibili».
Bibliografia
P. Harter, et al. Durvalumab with paclitaxel/carboplatin (PC) and bevacizumab (bev), followed by maintenance durvalumab, bev, and olaparib in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC) without a tumor BRCA1/2 mutation (non-tBRCAm): results from the randomized, placebo (pbo)-controlled phase III DUO-O trial. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 17):LBA5506. Link