Lotta all’obesità: il triplo agonista sperimentale di Lilly, retratutide, ha stabilito un nuovo primato con un calo ponderale del 24%
La corsa alla perdita di peso non si ferma e la ricerca contro l’obesità sta portando a nuove molecole sempre più efficaci che sfruttano più meccanismi per massimizzarne l’effetto. Nei dati presentati al congresso 2023 dell’American Diabetes Association (ADA) il triplo agonista sperimentale di Lilly, retratutide, ha stabilito un nuovo primato con un calo ponderale del 24%.
Il nuovo agente, che in una singola molecola antagonizza i recettori del GLP-1, del GIP e del glucagone, tre ormoni chiave che influenzano l’alimentazione e il metabolismo, ha prodotto in modo sicuro la perdita di peso più elevata raggiunta sinora sulla base dei risultati di due studi di fase II che, insieme, hanno randomizzato più di 600 persone con sovrappeso o obesità, con o senza diabete di tipo 2.
In 338 pazienti con sovrappeso o obesità e senza diabete di tipo 2, il trattamento con retatrutide alla dose di 12 mg per via sottocutanea settimanale (la dose più alta testata) ha comportato un calo ponderale medio del 24% rispetto al basale dopo 48 settimane. I risultati sono stati contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
In 281 pazienti con sovrappeso o obesità e concomitante diabete di tipo 2, la stessa dose ha portato a una riduzione del peso di quasi il 17% rispetto al basale dopo 36 settimane di trattamento. I risultati sono stati contemporaneamente pubblicati su Lancet.
Studio di fase II nell’obesità senza diabete
I partecipanti con un indice di massa corporea (BMI) di 27-50 kg/m2 e senza diabete sono stati randomizzati a ricevere placebo o uno qualsiasi di quattro dosaggi di retatrutide utilizzando specifici protocolli di aumento della dose. L’età media era 48 anni, il 52% erano uomini e il BMI medio all’ingresso nello studio era di 37 kg/m2.
I livelli di perdita di peso dopo 24 e 48 settimane di trattamento con retatrutide hanno seguito un chiaro schema dose-correlato. Ogni paziente passato alla dose settimanale di 8 mg o 12 mg del triplo agonista ha perso almeno il 5% del proprio peso corporeo dopo 48 settimane, l’83% di quanti assumevano la dose di 12 mg ha perso almeno il 15%, il 63% del gruppo 12 mg ha perso almeno il 20% e il 26% del gruppo alla dose più alta ha perso almeno il 30% del peso corporeo iniziale, ha riferito Ania Jastreboff, direttore dello Yale Obesity Research Center della Yale University di New Haven, nel Connecticut, che ha guidato lo studio.
La dose più alta è stata anche associata a una riduzione relativa media del 40% dei livelli di trigliceridi rispetto al basale e del 22% dei livelli di colesterolo LDL.
I ricercatori hanno misurato il grasso del fegato sia al basale che nel corso del trattamento utilizzando la risonanza magnetica. Un’ analisi di sottogruppi prespecificata ha mostrato che a dosi settimanali di 8 mg e 12 mg, il trattamento con retatrutide per 24 settimane ha comportato la completa eliminazione del grasso epatico in eccesso (steatosi epatica) in circa l’80% dei soggetti eleggibili per l’analisi (con almeno il 10% del loro volume epatico sotto forma di grasso all’ingresso nello studio).
La quota è aumentata a circa il 90% dopo 48 settimane ha riferito in una presentazione separata Lee Kaplan, direttore dell’Obesity, Metabolism and Nutrition Institute del Massachusetts General Hospital di Boston. «L’aggiunta dell’agonismo sul glucagone aumenta la clearance del grasso epatico e nessun mono-agonista del GLP-1 è andato oltre il 50%» ha osservato. «Con questo livello di rimozione del grasso dal fegato è molto probabile che vedremo anche miglioramenti nella fibrosi epatica».
Gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali e si sono verificati nel 16% dei soggetti esposti alla dose più alta del farmaco. Erano di gravità lieve/moderata e di solito si verificavano durante l’aumento della dose. In generale erano paragonabili a quelli osservati con un agonista del GLP-1 o con il doppio agonista GLP-1/GIP tirzepatide. Con retatrutide l’incidenza di eventi avversi gravi è stata bassa e non correlata alla dose, simile a quella dei pazienti sottoposti al placebo.
Studio di fase II nell’obesità e diabete di tipo 2
Lo studio ha randomizzato soggetti con HbA1c media dell’8,3% e un BMI medio di 35,0 kg/m2. Dopo 36 settimane di trattamento, la dose settimanale di 12 mg di retatrutide ha portato alla normalizzazione della HbA1c con livelli <5,7% nel 27% dei partecipanti e ≤6,5% nel 77% dei casi, un risultato paragonabile alle dosi massime di semaglutide e di tirzepatide.
«Inoltre retatrutide alla dose più alta ha comportato una perdita di peso senza precedenti, quasi il 17% rispetto al basale dopo 36 settimane di trattamento, un livello mai raggiunto con altri farmaci» ha commentato Julio Rosenstock, direttore del Dallas Diabetes Research Center presso Medical City, Texas, che ha presentato al congresso i risultati del studio sul diabete di tipo 2.
Robert Gabbay, responsabile scientifico e medico dell’ADA, ha definito questi risultati sbalorditivi, aggiungendo che stiamo assistendo alla prima combinazione di tre ormoni altamente efficace non solo per la perdita di peso, ma anche per il diabete e le malattie del fegato.
Il prossimo passo saranno i trial clinici di fase III, come lo studio TRIUMPH-3 che prevede di arruolare circa 1.800 persone con obesità grave e malattie cardiovascolari e i cui risultati sono attesi verso la fine del 2025.
Referenze
ADA Scientific Sessions. Session CT-1.5-SY26. Presented June 26, 2023.
Jastreboff AM et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. Published online June 26, 2023.
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Rosenstock J et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. Published online June 26, 2023.
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