Depressione maggiore: secondo nuovi studi il trattamento con ketamina pari al gold standard, la terapia elettroconvulsivante
Secondo lo studio randomizzato ELEKT-D – presentato al Congresso Annuale dell’American Psychiatric Association (AAP) e pubblicato contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine” – quando si è trattato di migliorare la depressione maggiore resistente al trattamento nei pazienti ambulatoriali senza caratteristiche psicotiche, la ketamina ha funzionato altrettanto bene quanto la terapia elettroconvulsivante (ECT).
Dopo un periodo di trattamento di 3 settimane, il 55,4% dei pazienti nel gruppo ketamina e il 41,2% di quelli nel gruppo ECT hanno avuto una risposta al trattamento, una differenza del 14,2% (IC 95% 3,9-24,2) che rientrava ben all’interno della soglia di non inferiorità dello studio (P<0,001), ha riferito Amit Anand, Direttore degli Studi Traslazionali di Psichiatria Clinica presso il Mass General Brigham di Boston. La risposta è stata definita come un calo del 50% o superiore rispetto al basale nel punteggio sul Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (QIDS-SR-16) a 16 item.
«Che la ketamina non fosse inferiore era di per sé sorprendente, poiché l’ECT è il gold standard per 80 anni per il trattamento della depressione resistente» ha detto Anand. «E in realtà, l’efficacia della ketamina, nei risultati aggregati, è sembrata un po’ migliore dell’ECT per la depressione maggiore non associata a caratteristiche psicotiche».
«Tuttavia, la nostra ipotesi di partenza e il disegno dello studio erano finalizzati a scoprire se la ketamina non fosse inferiore all’ECT» ha spiegato Anand. «Quindi, nel documento, non possiamo commentare la superiorità della ketamina rispetto all’ECT per il trattamento della depressione resistente non psicotica».
In un editoriale di accompagnamento, Robert Freedman, della University of Colorado School of Medicine di Aurora, ha sottolineato che «è degno di nota il fatto che tutti i pazienti che sono stati considerati per l’inclusione nello studio sono stati inizialmente indirizzati alla ECT perché essi stessi e i loro medici pensavano che l’ECT fosse la migliore opzione».
Risultati simili sono stati rilevati osservando la risposta al trattamento misurata come una diminuzione di almeno il 50% nel punteggio della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Ciò è stato ottenuto dal 50,8% dei pazienti trattati con ketamina e dal 41,1% dei pazienti ECT.
La remissione della depressione misurata dal QIDS-SR-16 (punteggio di 5 o inferiore) è stata raggiunta dal 32,3% del gruppo ketamina e dal 20% del gruppo ECT. Quando la remissione è stata misurata utilizzando il punteggio MADRS (punteggio di 10 o inferiore), questo è stato raggiunto dal 37,9% del gruppo ketamina e dal 21,8% del gruppo ECT.
Entrambi i metodi di trattamento hanno prodotto miglioramenti significativi nella qualità della vita riferita dai pazienti, che era uno degli esiti secondari dello studio. Misurati utilizzando la scala di qualità della vita a 16 elementi, i gruppi di trattamento con ketamina ed ECT hanno visto cambiamenti rispettivamente di 12,3 e 12,9 punti.
Alla fine del trattamento, la funzione della memoria era inferiore nel gruppo ECT rispetto al gruppo ketamina (differenza inferiore di 1,1 punti, IC 95% 0,9-1,2). Ciò includeva anche un calo rispetto al basale del punteggio di richiamo ritardato nel gruppo ECT. Inoltre, un minor numero di pazienti trattati con ketamina ha riportato sintomi cognitivi rispetto al gruppo ECT alla fine della fase di trattamento.
Ipotizzabile l’uso del farmaco prima dell’ECT
«Lo studio è importante sia per il trattamento ECT che per il trattamento con ketamina per la depressione resistente al trattamento» ha aggiunto Anand. «In primo luogo, mostra che l’ECT nel trattamento ambulatoriale quotidiano della depressione resistente non è efficace come riportato in studi di ricerca, che hanno incluso principalmente popolazioni ospedaliere o non hanno fatto tale distinzione. Mostra anche che la ketamina può essere almeno altrettanto efficace e un’opzione di trattamento prima che una persona sia indirizzata al trattamento ECT».
«Lo studio mostra anche che anche i pazienti che sono resistenti in molteplici trial di trattamento antidepressivo hanno circa il 50% di possibilità di migliorare molto con entrambi i trattamenti che miglioreranno la loro qualità della vita» ha sottolineato.
Un totale del 25,1% del gruppo ketamina e il 32,4% del gruppo ECT hanno manifestato almeno un evento avverso moderato o grave durante il trattamento, sebbene non si siano verificati decessi durante lo studio.
Un maggior numero di pazienti ECT ha avuto dolore muscolare o debolezza, mentre più pazienti trattati con ketamina hanno manifestato sintomi dissociativi. Quattro dei 200 pazienti trattati con ketamina hanno riportato una nuova ideazione suicidaria rispetto a sei dei 203 pazienti nel braccio ECT e un paziente nel gruppo trattato con ketamina ha avuto un tentativo di suicidio durante il follow-up.
I partecipanti sono stati reclutati in uno dei cinque siti di sperimentazione: Baylor College of Medicine a Houston, Johns Hopkins Medical Institute a Baltimora, Cleveland Clinic Lutheran Hospital, Mount Sinai School of Medicine a New York City e Yale University School of Medicine a New Haven, Connecticut.
Sottolineando che questi sono «centri clinici leader» negli Stati Uniti, Anand ha affermato che in «altri luoghi in cui potrebbero non esserci molte risorse, l’ECT potrebbe essere somministrato in modo meno rigoroso e possibilmente avere tassi di risposta ancora più bassi».
Lo studio ELEKT-D, in dettaglio
Lo studio in aperto ha randomizzato 403 pazienti, affetti da depressione maggiore non psicotica resistente al trattamento, a ketamina o ETC. L’età media era di 46 anni e i punteggi medi basali MADRS e QIDS-SR-16 erano rispettivamente 32 e 18.
Una piccola percentuale di entrambi i gruppi aveva una precedente ECT (11,5% nel gruppo ketamina e 10,3% nel gruppo ECT) e un precedente trattamento con ketamina (7% e 3,9%). Per l’endpoint primario, il disegno statistico ha consentito un tasso di risposta inferiore del 10% nel braccio ketamina.
Durante la fase di trattamento di 3 settimane, i pazienti del gruppo ketamina sono stati trattati due volte alla settimana per via endovenosa a una dose subanestetica di 0,5 mg/kg di peso corporeo per un periodo di 40 minuti, che è stata modificata se necessario. In forma IV, la ketamina è approvata solo dalla FDA come sedativo, analgesico e anestetico generale. Esketamina spray nasale è approvato insieme a un antidepressivo orale per la depressione resistente al trattamento.
Ai pazienti sottoposti a ETC è stato raccomandato di ricevere tre sessioni a settimana, specificate come impulso ultra-breve unilaterale destro a sei volte la soglia convulsiva determinata alla prima visita, ma modificate successivamente se necessario. Circa il 93% di entrambi i gruppi di trattamento ha completato il trattamento. Il dosaggio della ketamina è stato mantenuto costante in quasi tutti i pazienti, ma il 39% dei pazienti ECT è passato dal trattamento unilaterale destro a quello bilaterale.
Dopo la fase di trattamento di 3 settimane, i pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento sono stati seguiti per altri 6 mesi. Durante questo periodo, la recidiva si è verificata nel 19,0% del gruppo ketamina e nel 35,4% del gruppo ECT al mese 1 e nel 34,5% e 56,3%, rispettivamente, entro il mese 6. Freedman ha commentato che questo follow-up di 6 mesi non è stato molto lungo. Un’altra limitazione dello studio era che i ricercatori non cercavano futuri comportamenti di dipendenza farmacologica tra i trattati con ketamina.
«Il trattamento con ketamina è stato continuato durante il periodo di follow-up di 6 mesi nel 41% dei partecipanti che erano stati assegnati a ricevere ketamina nella fase iniziale di trattamento di 3 settimane» ha osservato. Freedman ha suggerito che, poiché una durata più lunga del trattamento potrebbe aumentare la possibilità di dipendenza ed effetti collaterali come la dissociazione e la paranoia, i pazienti trattati con ketamina dovrebbero essere accuratamente avvertiti dei potenziali aspetti negativi del trattamento.
Anand ha detto che «i prossimi passi sono effettuare uno studio di efficacia comparativa di ECT rispetto alla ketamina in altre impostazioni di trattamento e popolazioni in cui l’ECT è raccomandata come unica opzione. Un altro studio andrebbe svolto sulla depressione associata a pensieri e comportamenti suicidari acuti» ha detto. «Altri step sono lo sviluppo di nuovi trattamenti, che funzionino come la ketamina ma abbiano meno effetti collaterali senza possedere un potenziale di dipendenza».
Fonti:
Anand A, Mathew SJ, Sanacora G, et al. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. N Engl J Med. 2023 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2302399. [Epub ahead of print] leggi
Freedman R. Ketamine and ECT in Depression – Risks and Rewards. N Engl J Med. 2023 May 24. doi: 10.1056/NEJMe2305130. [Epub ahead of print] leggi