Tumore ovarico avanzato, platino-resistente con elevata espressione del recettore per i folati: mirvetuximab soravtansine migliora la sopravvivenza
Nelle donne affette da tumore ovarico avanzato, platino-resistente con elevata espressione del recettore per i folati, il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ACD) inibitore dei microtubuli mirvetuximab soravtansine migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto alla chemioterapia, con una buona tollerabilità. È quanto emerge dai risultati dello studio di fase 3 MIRASOL, presentati al recente convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
La PFS mediana valutata dagli sperimentatori è risultata di 5,62 mesi nel gruppo di donne trattate con mirvetuximab soravtansine contro 3,98 mesi in quello trattato con la chemioterapia scelta dal medico, con una riduzione del rischio di progressione o morte del 35% (HR 0,65; IC al 95% 0,52-0,81; P < 0,0001) associata al trattamento con l’ADC.
Inoltre, mirvetuximab soravtansine ha migliorato in modo statisticamente significativo l’OS mediana, che è risultata, infatti, di 16,46 mesi nel braccio sperimentale, a fronte di 12,75 mesi nel braccio di confronto, con una riduzione del rischio di morte del 33% (HR 0,67; IC al 95% 0,50-0,89; P = 0,0046) rispetto alla chemioterapia a scelta del medico.
L’ORR valutato dagli sperimentatori è risultato rispettivamente del 42% contro 16% (OR 3,81; IC al 95% 2,44-5,94; P < 0,0001) e nel braccio trattato con mirvetuximab soravtansine si sono osservate 12 risposte complete, mentre in quello trattato con la chemioterapia neanche una.
Mirvetuximab soravtansine, ha affermato Kathleen N. Moore, dello Stephenson Cancer Center dell’Università dell’Oklahoma, di Oklahoma City, è il primo farmaco nuovo ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza in una popolazione di pazienti difficile da trattare. «Fino ad ora non erano mai stati presentati dati da singole esperienze o da uno studio clinico nel setting resistente al platino su un nuovo agente che avesse dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale», ha sottolineato Moore, ricordando anche che l’approvazione di bevacizumab in questo setting avvenuta nel 2014 si era basata solo su un beneficio di PFS.
«Riteniamo che questi dati siano practice-changing e posizionino mirvetuximab soravtansine come nuovo standard-of-care per le pazienti con carcinoma ovarico avanzato, platino-resistente, positivo per il recettore per i folati», ha affermato la Moore.
Mirvetuximab soravtansine
Mirvetuximab soravtansine è un ADC composto da un anticorpo che si lega al recettore alfa dei folati, unito attraverso un linker idrolizzabile a un potente agente inibitore dei microtubuli.
Il recettore dei folati alfa, ha spiegato l’autrice, è espresso in circa il 90% dei casi di carcinoma ovarico altamente espresso in circa il 35-40% dei casi di carcinoma ovarico platino-resistente.
Il farmaco ha ottenuto recentemente l’approvazione da parte della Food and drug administration sulla base dei risultati dello studio di fase 3 a braccio singolo SORAYA per il trattamento di pazienti con carcinoma peritoneale primario, delle tube di Falloppio o ovarico epiteliale platino-resistente, positivo per il recettore dei folati. In questo studio si è evidenziato un ORR del 32% e una durata della risposta (DOR) mediana di 6,9 mesi nelle pazienti con carcinoma ovarico platino-resistente già trattate con bevacizumab. Lo studio MIRASOL è lo studio randomizzato multicentrico globale disegnato per confermare i dati precedenti e supportare la domanda di approvazione regolatoria in tutto il mondo.
Lo studio MIRASOL
Lo studio MIRASOL (NCT04209855) è trial un multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha incluso 453 donne con carcinoma ovarico epiteliale platino-resistente e con un’elevata espressione del recettore alfa dei folati.
Per essere ammesse allo studio, le donne dovevano presentare un’espressione del recettore alfa dei folati in almeno il 75% delle cellule tumorali, presentare istologia sierosa di alto grado e aver già effettuato da una a tre linee di terapia.
Le partecipanti potevano essere state trattate in precedenza con bevacizumab e inibitori di PARP ed era consentito l’arruolamento anche di donne con mutazioni di BRCA.
Le pazienti eleggibili sono state assegnate secondo un rapporto 1:1 al trattamento con mirvetuximab soravtansine alla dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane (227 pazienti) o a una chemioterapia a scelta dello sperimentatore, rappresentata da paclitaxel oppure doxorubicina liposomiale pegilata o topotecan (228 pazienti).
La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre l’OS, l’ORR e i patient-reported outcomes erano gli endpoint secondari chiave.
L’età mediana del campione era di 53 anni e circa il 60% delle partecipanti aveva ricevuto una diagnosi iniziale di tumore di stadio III. Quasi tutte erano state trattate in precedenza con taxani, circa il 60% con bevacizumab e circa il 55% con inibitori PARP.
Con mirevtuximab beneficio anche nei casi già trattati con bevacizumab
Il follow-up mediano è stato di 13,1 mesi.
I risultati di PFS e ORR valutati da revisori indipendenti in cieco in modo centralizzato, ha specificato la Moore, sono risultati coerenti con quelli ottenuti dagli sperimentatori.
Inoltre, il benefico di sopravvivenza fornito da mirvetuximab soravtansine si è osservato indipendentemente da un trattamento precedente con bevacizumab.
Infatti, la PFS mediana è risultata di 4,4 mesi con l’ADC contro 3,0 mesi con la chemioterapia (HR 0,64; P = 0,0011) nelle pazienti trattate in precedenza con bevacizumab, mentre in quelle naïve a bevacizumab è risultata rispettivamente di 7,0 mesi contro 5,6 mesi. Per quanto riguarda l’OS, le mediane sono risultate rispettivamente di 15,4 mesi contro 10,9 mesi (HR 0,74; P = 0,0789) nelle pazienti già esposte all’antiangiogenico e 20,2 mesi contro 14,4 mesi (HR 0,51; P = 0,00099) per quelle naïve al farmaco.
Buona tollerabilità
Mirvetuximab soravtansine è apparso generalmente meglio tollerabile rispetto alla chemioterapia. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3, infatti, sono risultati meno frequenti con l’ADC (42% contro 54%) così come gli eventi avversi seri (24% contro 33%).
Inoltre, i pazienti trattati con mirvetuximab soravtansine hanno dovuto interrompere meno frequentemente il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento (9% contro 16%).
La principale problematica relativa alla sicurezza di mirvetuximab soravtansine riguarda la tossicità oculare che può manifestarsi con offuscamento della visione (41%), cheratopatia (32%) e secchezza oculare (28%). Tuttavia, ha rimarcato la Moore, «questa tossicità è stata per lo più di basso grado e ci sono strategie di prevenzione e mitigazione che fanno sì che tale tossicità sia reversibile e si possa continuare il farmaco in modo da trarne il massimo beneficio».
Bibliografia
K.N. Moore, et al. Phase III MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study: Initial report of mirvetuximab soravtansine vs. investigator’s choice of chemotherapy in platinum-resistant, advanced high-grade epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression. ASCO 2023; Abstract LBA5507. Link