Diabete e obesità: la co-somministrazione di cagrilintide e di semaglutide ha portato a un migliore controllo glicemico e a una perdita di peso
In un piccolo studio di fase II presentato al congresso 2023 dell’American Diabetes Association (ADA) la co-somministrazione dell’analogo dell’amilina a lunga durata d’azione cagrilintide e di semaglutide ha portato a un migliore controllo glicemico e a una perdita di peso significativamente superiore rispetto ai due agenti usati singolarmente. I risultati sono stati contemporaneamente pubblicati su Lancet.
Lo studio ha coinvolto 92 adulti con diabete di tipo 2 e un indice di massa corporea (BMI) ≥27 kg/m2 che assumevano metformina da sola (73%) o metformina più un inibitore SGLT2 (27%). L’età media era 58 anni e il 64% erano uomini. I livelli medi di emoglobina glicata (HbA1c) erano dell’8,4% e il peso corporeo medio era di 106.
I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere dosi massime una volta alla settimana di 2,4 mg di semaglutide e 2,4 mg di cagrilintide, 2,4 mg di semaglutide (più placebo) o 2,4 mg di cagrilintide (più placebo).
Le dosi di trattamento sono state aumentate ogni 4 settimane, 0,25 a 0,5 a 1,0 a 1,7 mg fino a una dose di mantenimento di 2,4 mg a 16 settimane, quando i pazienti sono entrati in una fase di mantenimento di 16 settimane seguita da un periodo di follow-up di 5 settimane.
Alcuni risultati chiave dello studio
- La riduzione della HbA1c a 32 settimane rispetto al basale (outcome primario) è stata di –2,2% con la combinazione, –1,8% con semaglutide e –0,9% con cagrilintide. Non era significativamente superiore rispetto a semaglutide (–0,4%, P=0,07) ma significativa rispetto a cagrilintide (–1,3%, P<0,0001).
- L’89% dei pazienti nel gruppo combinato ha raggiunto una HbA1c <7%.
- In altri esiti secondari, si è verificata una riduzione significativamente maggiore del peso corporeo a 32 settimane con la combinazione rispetto a cagrilintide o semaglutide, con il 71% dei pazienti che ha ottenuto una riduzione >10%.
- I pazienti nel gruppo combinato hanno ottenuto anche miglioramenti clinicamente rilevanti nella pressione sanguigna, nei lipidi e nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità.
- Gli eventi avversi, riportati dal 68% del gruppo combinato rispetto al 71% con semaglutide e all’80% con cagrilintide, sono stati prevalentemente eventi gastrointestinali lievi o moderati, coerenti con quelli osservati in queste due classi di farmaci.
- Alla settimana 32 il time-in-range era dell’89% con la combinazione rispetto al 76% con semaglutide e al 72% con cagrilintide.
«Nel complesso con l’associazione sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti nel controllo glicemico, come valutato dal time-in-range e dal monitoraggio continuo del glucosio (CGM), così come un’entità di perdita di peso superiore a quanto riportato in precedenza su questa popolazione, con un profilo di sicurezza accettabile» hanno riassunto i ricercatori.
Terapia da valutare in studi di fase III più ampi e prolungati
«Questi dati supportano ulteriori valutazioni sulla terapia in studi di fase III più lunghi e più ampi» ha affermato il relatore Juan Frias della Velocity Clinical Research di Los Angeles. «Sono stato piacevolmente sorpreso dalla bassa incidenza di eventi avversi gastrointestinali, che potrebbe dipendere da una più lenta titolazione del dosaggio. Inoltre i pazienti nello studio non hanno ricevuto una consulenza dietetica, a differenza dello studio STEP-2 dove la perdita di peso con semaglutide è risultata maggiore».
Il time-in-range nel gruppo di trattamento è passato dal 40% al basale all’89% alla settimana 32, ha riferito Chantal Mathieu della Katholieke Universiteit Leuven in Belgio durante una presentazione di follow-up incentrata sui risultati del CGM, i cui dati sono stati raccolti per 10 giorni prima del basale e alle settimane 20 e 32.
«In questo momento è difficile prendere una decisione definitiva sulle potenziali applicazioni cliniche future» ha detto la presidente della sessione Elisabetta Patorno della Harvard Medical School di Boston, Massachusetts. «Questo era uno studio controllato randomizzato di fase II, quindi sono necessari più pazienti». È molto interessante quanto è stato rilevato grazie all’uso del CGM, il che ci fa pensare se debba essere sempre utilizzato al posto della più tradizionale valutazione della HbA1c».
Una nuova era nel trattamento dell’obesità e nella prevenzione della diabesità
«Grazie all’effetto sinergico sia per il controllo glicemico che per la perdita di peso, questa combinazione di agenti annuncia una nuova era nel trattamento dell’obesità e nella prevenzione della diabesità, ovvero la coesistenza di diabete di tipo 2 e obesità» hanno scritto in un editoriale di accompagnamento su Lancet Caroline Apovian e Marie McDonnell, entrambi della Harvard Medical School. «Cagrilintide più semaglutide ritardano efficacemente lo svuotamento gastrico, sopprimono il rilascio di glucagone e sono coinvolti nella regolazione dell’appetito e della sazietà nel cervello».
I risultati mostrano che i due farmaci hanno un effetto sinergico sia per il controllo glicemico che per la perdita di peso. «La perdita di peso osservata in 32 settimane potrebbe prevedere un risultato di fase III nell’arco di 1 anno che potrebbe superare quello di semaglutide (14,9%) e tirzepatide (20,9%) in una popolazione senza diabete di tipo 2, e potrebbe eguagliare quello della chirurgia bariatrica (23,5%-30,4%)» hanno ipotizzato.
Tuttavia è ancora presto, avvertono gli editorialisti. I limiti dello studio includono le piccole dimensioni del campione e il fatto che la durata media del diabete al basale era più breve nel gruppo combinato (6,4 anni) rispetto ai gruppi semaglutide o cagrilintide da soli (rispettivamente 9,2 e 10,7 anni).
Anche il tasso di eventi avversi gastrointestinali era più alto nel gruppo combinato (58%) rispetto agli altri due (circa 33%), anche se sono stati tutti lievi o moderati e non abbastanza gravi da portare al ritiro dei partecipanti, hanno osservato. «Sorprendentemente solo un soggetto nel gruppo semaglutide si è ritirato a causa degli eventi avversi».
«Anche se la chirurgia bariatrica resta il trattamento più efficace per l’obesità grave, grazie alla più consistente riduzione del peso, remissione del diabete e riduzione della mortalità cardiovascolare, lo studio suggerisce che la terapia ormonale metabolica combinata potrebbe offrire tutti e tre questi risultati nel prossimo futuro» hanno concluso.
Referenze
Frias JP. 53-OR. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 23-26, 2023; San Diego (hybrid meeting).
Mathieu C. 54-OR. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 23-26, 2023; San Diego (hybrid meeting).
Frias JP et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. Published online June 23, 2023.
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