Obesità: riduzione fino al 15% del peso con il nuovo GLP-1 agonista orale orforglipron. Lo studio pubblicato su NEJM
Lilly deve ancora entrare nel mercato iniettivo dell’obesità con il suo agonista GIP/GLP-1 terzipatide, ma i farmaci orali sono già la prossima frontiera.
Negli adulti con obesità o sovrappeso e almeno una comorbilità correlata (escluso il diabete di tipo 2), il GLP-1 orale sperimentale orforglipron somministrato once a day e sviluppato dall’azienda di Indianapolis ha raggiunto gli endpoint primari e secondari di efficacia e ha dimostrato riduzioni di peso clinicamente significative.
I risultati di fase II stati condivisi durante il congresso dell’American Diabetes Association (ADA) e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Studio di fase II nell’obesità
Il trial di fase II multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato con placebo, della durata di 36 settimane, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tre dosaggi di orforglipron (12 mg, 24 mg, 36 mg o 45 mg) rispetto al placebo nelle persone con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità correlata al peso, escluso il diabete di tipo 2.
Il farmaco attivo o il placebo sono stati somministrati per via orale una volta al giorno. Tutti i partecipanti hanno seguito un corretto stile di vita (alimentazione salutare ed esercizio fisico).
L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso rispetto al basale a 26 settimane e gli endpoint secondari includevano la variazione del peso rispetto al basale, della circonferenza della vita e dell’indice di massa corporea (BMI) e la percentuale di partecipanti con un calo ponderale ≥5% e ≥10% alla settimana 36.
All’endpoint primario delle 26 settimane orforglipron ha mostrato riduzioni dose-dipendenti e significative con tutte le dosi testate, comprese tra l’8,6% (9,0 kg) e il 12,6% (13,3 kg) rispetto al 2,0% (2,1 kg) con il placebo. Nei partecipanti in trattamento attivo il peso ha continuato a diminuire fino alle 36 settimane, quando con le tre dosi sono state raggiunte perdite di peso comprese tra il 9,4% (9,8 kg) e il 14,7% (15,4 kg) rispetto al 2,3% (2,4 kg) per il placebo. Il peso corporeo medio al basale dei partecipanti era di 109 kg.
Il profilo di sicurezza di orforglipron è risultato simile a quello di altre terapie a base di incretina. Gli effetti collaterali gastrointestinali sono stati quelli più comunemente riportati, generalmente di gravità da lieve a moderata, e di solito si sono verificati durante il periodo di incremento della dose.
«Riconosciamo che l’obesità è un’epidemia globale e c’è bisogno di una varietà di farmaci efficaci e percorsi di somministrazione» ha affermato Sean Wharton, direttore della Wharton Medical Clinic. «Stiamo lavorando per soddisfare queste esigenze ricercando diverse opzioni, compreso orforglipron a somministrazione giornaliera. I risultati entusiasmanti dello studio di fase II indicano che il farmaco può essere un’opzione orale efficace, da assumere una volta al giorno senza restrizioni di cibo o acqua».
Tutte e quattro le dosi testate di orforglipron hanno raggiunto tutti gli endpoint secondari chiave a 36 settimane per la stima di efficacia e i partecipanti hanno raggiunto:
- Riduzioni del peso corporeo ≥5%: 72% (12 mg), 90% (24 mg), 92% (36 mg) e 90% (45 mg) rispetto al 24% con placebo
- Riduzioni del peso corporeo ≥10%: 47% (12 mg), 62% (24 mg), 75% (36 mg) e 69% (45 mg) rispetto al 9% con placebo
- Riduzione del BMI rispetto al basale: 3,4 kg/m2 (12 mg), 4,7 kg/m2 (24 mg), 5,0 kg/m2 (36 mg) e 5,5 kg/m2 (45 mg) rispetto a 0,9 kg/m2 con placebo
- Riduzione della circonferenza della vita rispetto al basale: 9,6 cm (12 mg), 11,2 cm (24 mg), 10,6 cm (36 mg) e 13,6 cm (45 mg) rispetto a 4 cm con placebo
Studio di fase II nel diabete di tipo 2
Un ulteriore studio di fase II, presentato all’ADA e pubblicato contemporaneamente su Lancet, in doppio cieco, randomizzato e multicentrico, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di più dosi di orforglipron (3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg o 45 mg) rispetto a placebo e dulaglutide negli adulti con diabete di tipo 2. L’endpoint primario era la variazione media dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale in confronto al placebo dopo 26 settimane.
Lo studio ha raggiunto i suoi endpoint primari e secondari, dimostrando che orforglipron ha ottenuto riduzioni significative della HbA1c e del peso corporeo a 26 settimane con un profilo di eventi avversi coerente con quello delle altre molecole della classe.
A 26 settimane la HbA1c, che aveva un valore basale medio dell’8,1%, ha avuto una riduzione fino al 2,1% con orforglipron rispetto allo 0,4% con placebo e all’1,1% con dulaglutide. Orforglipron ha anche ha dimostrato riduzioni di peso fino a 10,1 kg negli adulti con diabete di tipo 2 (da un valore basale medio di 100,3 kg) rispetto a 2,2 kg con placebo e 3,9 kg con dulaglutide.
Con il farmaco sperimentale, dal 65% al 96% dei partecipanti ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7,0% a 26 settimane contro il 64% nel gruppo dulaglutide e il 24% nel gruppo placebo. Livelli di emoglobina glicata inferiori al 5,7% sono stati raggiunti con i dosaggi superiori a 3 mg nel 18-34% dei pazienti.
Lilly ha avviato programmi di sviluppo di fase III per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di orforglipron per il trattamento dell’obesità e del sovrappeso (studi ATTAIN) e del diabete di tipo 2 (studi ACHIEVE).