Carcinoma uroteliale avanzato: una nuova analisi ha confermato i benefici di enfortumab vedotin più pembrolizumab in prima linea
Una nuova analisi dei dati a 18 mesi della coorte K dello studio EV-103 conferma efficacia e sicurezza sul lungo periodo della combinazione tra il coniugato farmaco-anticorpo (ADC) enfortumab vedotin e l’inibitore di PD-1 pembrolizumab nella terapia di prima linea del tumore uroteliale localmente avanzato o metastatico per i pazienti non eleggibili a trattamento con cisplatino. La nuova analisi è stata presentata di recente a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) da Thomas W. Friedlander, della Divisione di Ematologia e Oncologia del Dipartimento di Medicina della University of California di San Francisco (UCSF).
Il contesto patologico
Il carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico è un tumore maligno con prognosi infausta. Circa la metà di tutti i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non è eleggibile alla chemioterapia con cisplatino a causa di una compromissione della funzione renale, di un performance status scadente e di altre comorbidità.
Storicamente, i regimi di prima linea a base di carboplatino hanno mostrato un’attività limitata e sono risultati scarsamente tollerati. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, come pembrolizumab, si sono dimostrati efficaci per i pazienti non idonei a regimi contenenti platino, tuttavia con limitazioni importanti. Per i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattabili con cisplatino resta, dunque, un bisogno insoddisfatto di opzioni terapeutiche di prima linea che siano efficaci, anche a lungo termine, e tollerabili.
Enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin è un coniugato farmaco-anticorpo monoclonale che, grazie alla selettività dell’immunoglobulina, si lega selettivamente alle cellule sulla cui superficie viene espressa la proteina nectina-4 (presente nel 97% dei campioni bioptici di carcinoma uroteliale) e rilascia all’interno della cellula un potente agente citotossico, la monometil auristatina E (MMAE), in grado di distruggere i microtubuli cellulari.
Enfortumab vedotin e pembrolizumab hanno dimostrato di fornire un beneficio di sopravvivenza quando somministrati in monoterapia nel trattamento di questa neoplasia in seconda linea o in linee successive.
I dati di sicurezza ed efficacia dei due farmaci emersi negli studi clinici, insieme alla dimostrazione in studi preclinici di segni distintivi di morte cellulare immuno-mediata dopo un trattamento con enfortumab vedotin, hanno portato all’ipotesi che la risposta al trattamento con questo ADC potesse essere potenziata dalla somministrazione di inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab.
Lo studio EV-103
Lo studio EV-103 (NCT03288545) è un trial multicoorte di fase 1b/2, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di enfortumab vedotin in combinazione con pembrolizumab (EF+P) o in monoterapia come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico non trattabili con regimi di chemioterapia contenenti platino.
Lo studio è stato articolato in più fasi che hanno previsto l’inclusione di coorti differenti di pazienti: una coorte composta da cinque pazienti, per la fase di dose-escalation; una coorte (coorte A) composta da 40 pazienti, per la fase di espansione della dose e una coorte (coorte K), composta da 76 pazienti, per la fase di randomizzazione.
Il trattamento sperimentale prevedeva la somministrazione di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 in cicli di 21 giorni e/o pembrolizumab 200 mg come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo, circa 30 minuti dopo enfortumab vedotin. I pazienti delle coorti di dose-escalation e A hanno ricevuto una mediana di 9 cicli di trattamento e quelli della coorte K una mediana di 11 cicli. Inoltre, i pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Il tempo mediano di follow-up per la coorte di dose-escalation e la coorte A è stato di 44,7 mesi (range: da 0,7 a 52,4) e per la coorte K di 14,8 mesi (range da 0,6 a 26,2).
L’analisi dei dati relativi ai pazienti trattati con la combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab aveva rilevato un tasso di risposta obiettiva confermata (cORR) secondo i criteri RECIST v1.1 del 68% (IC al 95% 59%-76%), di cui il 12% era rappresentato da una risposta completa e il 55% da una risposta parziale. Nella coorte di dose-escalation e nella coorte A era stata documentata una durata della risposta (DOR) di 22,1 mesi (range, da 1,0+ a 46,3+), DOR che nella coorte K non era stata raggiunta (range: da 1,2 a 24,1+) al momento dell’analisi. Il trattamento di combinazione era stato nel complesso ben tollerato.
I dati della nuova analisi
Friedlander e colleghi hanno voluto verificare se i risultati positivi di efficacia e sicurezza della combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab osservati nella precedente analisi relativa a tre coorti si confermassero a un follow-up esteso per ulteriori 3 mesi, considerando solo la coorte K, quella sottoposta alla randomizzazione.
L’analisi è stata condotta su 149 pazienti inclusi in questa coorte che sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con la combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab (76 pazienti) oppure con enfortumab vedotin in monoterapia (73 pazienti).
L’endpoint primario era il cORR valutato secondo i criteri RECIST v1.1 mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari includevano, invece, la DOR, il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza. Non sono stati pianificati confronti statistici formali tra i bracci di trattamento.
I risultati di efficacia
Per il braccio trattato con enfortumab vedotin più pembrolizumab il follow-up mediano è stato di 17,6 mesi (IC al 95% 16,03 – 20,37). Il cORR è risultato del 64,5% (IC al 95% 52,7-75,1) e coerente in tutti i gruppi pre-specificati, mentre il DCR è risultato dell’86,6% (IC al 95% 77,1 – 93,5) e la DOR mediana non è stata raggiunta.
Al termine del periodo di follow-up anche la PFS mediana e l’OS mediana non erano state raggiunte. La valutazione a 12 mesi ha rilevato che il tasso di PFS è risultato pari al 54,5% (IC al 95% 41,74-65,61), mentre quello di OS pari all’81,5% (IC al 95% 70,78-88,61). L’85,7% delle risposte è stato osservato alla prima visita di valutazione (settimana 9 ±1).
Per il braccio trattato con enfortumab vedotin in monoterapia il follow-up mediano è stato di 18,2 mesi (IC al 95% 15,90-20,07). Il cORR è risultato del 45,2% (IC al 95% 33,5-57,3), mentre il DCR pari al 79,5% (IC al 95% 68,4-88,0) e la DOR mediana è stata di 13,2 mesi (IC al 95% 6,14, – ); le mediane di PFS e OS sono risultate rispettivamente di 8,2 mesi (IC al 95% 6,05-15,28) e 21,7 mesi (IC al 95% 15,47, -). A 12 mesi, il tasso di PFS è risultato del 40,3% (IC al 95% 26,62-53,60) e quello di OS del 69,7% (IC al 95% 57,68-78,87).
I dati di safety
Gli eventi avversi di particolare interesse correlati al trattamento sono stati le reazioni cutanee (con enfortumab vedotin più pembrolizumab: 67,1%; con enfortumab vedotin: 45,2%), la neuropatia periferica (con enfortumab vedotin più pembrolizumab: 63,2%; con enfortumab vedotin: 54,8%), i disturbi oculari (con enfortumab vedotin più pembrolizumab: 26,3%; con enfortumab vedotin: 28,8%) e l’iperglicemia (con enfortumab vedotin più pembrolizumab: 14,5%; con enfortumab vedotin: 11,0%).
Gli eventi avversi più frequenti (di qualsiasi grado) emersi dal trattamento con pembrolizumab di particolare interesse sono stati le reazioni cutanee gravi (27,6%), l’ipotiroidismo (13,2%) e la polmonite (9,2%).
Conclusioni
Con ulteriori 3 mesi di follow-up, la combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab come trattamento di prima linea in pazienti con tumore uroteliale localmente avanzato o metastatico non idonei al cisplatino continua a mostrare un cORR elevato, con risposte rapide e durature e senza nuovi segnali di sicurezza dopo un’esposizione prolungata al trattamento.
I risultati osservati nel gruppo trattato con enfortumab vedotin in monoterapia si sono rivelati conformi a quelli emersi con l’uso di questo farmaco in seconda linea o in linee successive di trattamento. È attualmente in corso lo studio EV-302 nel quale si sta valutando la combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab in prima linea di trattamento rispetto alla chemioterapia in pazienti sia candidabili sia non candidabili al cisplatino.
Bibliografia
T.W. Friedlander, et al. Enfortumab vedotin (EV) with or without pembrolizumab (P) in patients (pts) who are cisplatin-ineligible with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC): Additional 3-month follow-up on cohort K data. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4568); doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4568. Link