Malattia cardiache: una nuova analisi conferma che acido bempedoico è efficace anche in prevenzione primaria in pazienti intolleranti alle statine
Un’analisi di sottogruppo dello studio CLEAR Outcomes ha confermato che l’acido bempedoico è stato in grado di prevenire gli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio e intolleranti alle statine che non avevano ancora avuto un evento cardiovascolare
In questi pazienti, l’acido bempedoico è stato associato a un’ampia riduzione del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) rispetto al placebo su una mediana di 39,9 mesi di follow-up (5,3% vs 7,6%; HR aggiustato 0,70, 95% CI 0,55-0,89), ha riferito Steven Nissen, cardiologo presso la Cleveland Clinic in Ohio, in occasione delle Sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association (ADA).
I risultati dei sottogruppi di oltre 4.000 pazienti in prevenzione primaria con colesterolo elevato ma senza storia di malattia cardiovascolare incidente nello studio randomizzato e mascherato sono stati pubblicati contemporaneamente su JAMAopens .
Durante un incontro con la stampa dell’ADA, Nissen ha sottolineato l’importanza dei risultati, affermando: “Sono 30 anni che mi occupo di studi cardiovascolari e posso dire che non abbiamo mai visto un hazard ratio così favorevole come questo. Si tratta di un’enorme riduzione della morbilità e della mortalità”.
I risultati attuali supportano i quelli principali dello studio CLEAR Outcomes di quasi 14.000 persone, presentato all’inizio di quest’anno, che ha mostrato una riduzione del 13% di MACE da parte dell’acido bempedoico in una coorte più ampia che comprendeva sia pazienti in prevenzione primaria che secondaria. All’epoca di quella presentazione, si era già sospettato che i pazienti in prevenzione primaria sembravano trarre maggiori benefici clinici dall’acido bempedoico rispetto alla coorte in prevenzione secondaria in base all’analisi dei sottogruppi.
Per essere ammessi allo studio, i soggetti considerati potenzialmente intolleranti alle statine sono stati sottoposti a un periodo di run-in di 4 settimane, durante il quale hanno ricevuto placebo in singolo cieco e sono stati valutati in base alla presenza di eventi avversi o alla mancata aderenza in base al conteggio delle pillole. I candidati che hanno completato con successo questo periodo di rodaggio sono stati assegnati in modo casuale all’acido bempedoico o a un placebo corrispondente.
Risultati dello studio
In CLEAR Outcomes, 2.100 persone intolleranti alle statine sono state randomizzate a ricevere il trattamento con acido bempedoico (180 mg al giorno) e 2.106 a ricevere il placebo. Di questa popolazione, il 59% erano donne, l’età media dei pazienti era di 68 anni e il 66% aveva il diabete. Oltre il 90% dei pazienti di entrambi i gruppi era di razza bianca.
Gli sperimentatori sono stati mascherati per i risultati dei pazienti, ma sono stati informati se il livello di colesterolo LDL di un individuo era del 25% o più alto rispetto al valore di base, consentendo così l’aggiustamento del trattamento.
Dopo 6 mesi di trattamento, l’acido bempedoico ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 21,3% e i livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità del 21,5%.
I benefici clinici dell’acido bempedoico sono stati supportati da vari endpoint secondari rispetto al placebo:
morte cardiovascolare combinata, infarto miocardico (MI) o ictus (4,0% vs 6,4%; HR 0,64, 95% CI 0,48-0,84)
MI (1,4% vs 2,2%; HR 0,61, 95% CI 0,39-0,98)
Morte cardiovascolare (1,8% vs 3,1%; HR 0,61, 95% CI 0,41-0,92)
Mortalità per tutte le cause (3,6% vs 5,2%; HR 0,73, 95% CI 0,54-0,98)
Il farmaco non ha avuto un impatto significativo sulla rivascolarizzazione coronarica o sull’ictus nella coorte di prevenzione primaria.
Le limitazioni dello studio di sottogruppo includono la possibilità di risultati falsi positivi dovuti a test multipli e al gioco del caso. “Tuttavia, la coerenza della riduzione degli eventi per l’endpoint primario, gli endpoint secondari e le componenti degli endpoint rafforza la probabilità che questi risultati siano affidabili”, sostengono gli autori dello studio.
Altre limitazioni includono la potenziale non generalizzabilità dei dati alle persone con colesterolo LDL più basso prima del trattamento e a quelle che soddisfano criteri alternativi per il rischio cardiaco, due gruppi non inclusi nel presente rapporto.
Sicurezza e tollerabilità
Tuttavia, sono stati osservati alcuni eventi avversi tra i pazienti in prevenzione primaria che assumevano acido bempedoico. Tra questi, un eccesso di gotta (2,6% vs 2,0% con placebo), colelitiasi (2,5% vs 1,1%) e iperuricemia (12,1% vs 6,3%), oltre a una maggiore frequenza di eventi avversi a livello renale (10,3% vs 8,1%) e di innalzamento dei livelli degli enzimi epatici (4,5% vs 2,6%).
In particolare, non si è registrato un aumento dei sintomi muscolari spesso citati come causa di interruzione delle statine.
Commento degli esperti
L’acido bempedoico è approvato dall’FDA per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata che necessitano di un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL.
Nissen ha sottolineato la necessità di un trattamento alternativo per i pazienti che non possono o non vogliono usare le statine nel mondo reale.
“Il messaggio ai medici dovrebbe essere molto chiaro: identificare i pazienti ad alto rischio di un primo evento cardiaco e somministrare loro un farmaco ipocolesterolemizzante se hanno il colesterolo alto”, ha detto Nissen. “E questo è, come dire, nell’occhio di chi guarda, ma questi pazienti hanno livelli di colesterolo ragionevolmente alti. Noi li abbassiamo solo in misura modesta e abbiamo ottenuto enormi benefici, per molti versi quasi senza precedenti”.
Il cardiologo Dhruv Kazi della Harvard Medical School di Boston, ha sottolineato l’importanza dei risultati dello studio, ma ha invitato alla cautela i medici che sperano di sostituire le statine con l’acido bempedoico nella loro pratica.
“L’acido bempedoico è un’opzione terapeutica efficace per individui intolleranti alle statine, opportunamente selezionati, che avrebbero soddisfatto i criteri di eleggibilità dello studio basati su un elevato rischio previsto di eventi cardiovascolari, sulla presenza di alti livelli di calcio coronarico o sul diabete concomitante”, ha scritto Kazi in un editoriale che si apre in una nuova scheda o finestra. “Ma anche in questo gruppo ad alto rischio, l’acido bempedoico non dovrebbe essere considerato un sostituto delle statine, che rimangono la terapia di prima linea per la prevenzione primaria per diversi motivi”.
Nissen SE, et al “Bempedoic acid for primary prevention of cardiovascular events in statin-intolerant patients” JAMA 2023; DOI: 10.1001/jama.2023.9696.