L’efficacia di fenfluramina nella sindrome di Dravet confermata dagli studi di reale pratica clinica (RWE, real world evidence) italiani
I risultati degli studi di reale pratica clinica (RWE, real world evidence) sono sempre più importanti come corollario a quanto emerge dai trial clinici randomizzati e controllati (RCT). I risultati positivi della fenfluramina nella gestione della sindrome di Dravet sono stati discussi in occasione del recente congresso della Lega Italiana Contro l’Epilessia (LICE).
La fenfluramina è un farmaco ad azione serotoninergica ed è un substrato per un trasportatore della serotonina, con conseguente aumento dell’azione agonista del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. È anche un agonista dei recettori sigma, ma non è noto il meccanismo alla base dell’azione antiepilettica esercitata in virtù di questa proprietà.
La sua storia è complessa. È stata approvata negli anni ’70 come farmaco soppressore dell’appetito in associazione a composti come anfetamine e ormoni tiroidei per la riduzione del peso nelle persone obese, ma l’abuso ha portato alla sua sospensione nel 1997. Nel frattempo negli anni ’80 erano stati segnalati i gli effetti positivi della molecola in bambini con manifestazioni compulsive con autoinduzione di sincopi o altre encefalopatie e in soggetti con compulsione all’autoinduzione di crisi fotoindotte, ha spiegato il prof. Renzo Guerrini, Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale pediatrico A. Meyer, Università di Firenze.
Nel periodo di sospensione del farmaco in Belgio l’uso della fenfluramina è stato comunque consentito in pazienti con manifestazioni epilettiche compulsive fotosensibili tra cui i soggetti con sindrome di Dravet, che hanno un ampio range di fotosensibilità. Questo utilizzo ha prodotto dati relativi a un follow-up prolungato su una coorte di pazienti belgi, che hanno costituito le basi per i successivi trial registrativi culminati con l’approvazione del farmaco per il trattamento delle crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet in aggiunta ad altri medicinali anticrisi.
In uno dei due studi clinici che hanno portato all’approvazione, la dose più alta testata (0,7 mg/kg/die) ha consentito una riduzione media del 62% della frequenza delle crisi convulsive rispetto al placebo in assenza di stiripentolo, con una persistenza dell’efficacia nel lungo termine. Nel secondo studio la riduzione con fenfluramina alla dose di 0,4 mg/kg/die in associazione a stiripentolo è stata del 54%.
I dati di real-world evidence integrano e ampliano gli studi RCT
Tuttavia, per quanto fondamentali, gli studi clinici presentano diversi limiti tra cui:
- la possibilità di agire su una selezione molto stretta di pazienti, che devono avere crisi epilettiche con determinate caratteristiche e non tutti possono beneficiare dell’uso del farmaco
- il vincolo a una titolazione che non consente nessuna personalizzazione
- l’esclusione di determinate popolazioni come donne in età fertile, anziani e pazienti con patologie neurologiche progressive, che limita l’ estrapolazione dei risultati nella pratica clinica reale
- il tempo di osservazione limitato, che non consente di acquisire tutte le informazioni relative alla durata dell’efficacia e alla comparsa di effetti secondari a medio e lungo termine
Al contrario, la real world evidence comporta diversi vantaggi:
- maggiore flessibilità
- informazioni sull’utilizzo reale del farmaco e sui potenziali benefici ed eventi avversi della terapia, ottenute dall’analisi dei dati di real-world che sono raccolti da fonti diverse rispetto ai trial RCT
- estensione del tempo di osservazione e del numero di pazienti considerati
- aderenza al setting clinico più realistica
- identificazione di interazioni tra farmaci
- definizione di sottogruppi più “responsive” e viceversa
- rilevazione di benefici clinici supplementari
Di contro anche la RWE presenta dei limiti, come la qualità e la completezza dei dati e la necessità di aggiustamenti statistici per fattori confondenti.
Un’esperienza di real life italiana conferma l’utilità della fenfluramina
Un network italiano di real-world evidence ha raccolto 124 pazienti con sindrome di Dravet trattati con fenfluramina (uso compassionevole) in diversi centri. La maggior parte dei partecipanti (118) presentava la mutazione nel gene SCN1A e 6 avevano una diagnosi soltanto clinica, l’età mediana alla diagnosi era di 20 mesi, l’età media all’inizio della terapia era di 6 anni e la dose media era di 0,28 mg/kg/die all’inizio del trattamento e di 0,5 mg/kg/die all’ultimo follow-up.
Tra gli esiti dello studio, un dato migliorativo rispetto alla semplice conta del numero di crisi epilettiche valutata negli RCT è stata la rilevazione del numero di farmaci concomitanti, passata da 340 a 299, oltre alla misurazione del numero di interventi di rescue medication per bloccare le crisi prolungate, che nel complesso è risultata marcatamente ridotta.
Il numero di crisi trattate in acuto si è ridotta quasi a un terzo (da 3.120 a 1.085), a cui ha corrisposto una diminuzione importante e significativa del numero di accesi ospedalieri, un dato molto rilevante in termini di risparmio sia di costi sanitari diretti (degenza) che indiretti (giorni di lavoro persi).
Un sottogruppo di pazienti (9/118) è risultato seizure free, un dato molto significativo per chi soffre della sindrome di Dravet.
Gli eventi avversi sono stati abbastanza contenuti. Il più frequente è stata l’inappetenza ma non ha influenzato significativamente il peso e il BMI, pertanto non ha interferito con i parametri della crescita nei bambini nelle diverse fasce d’età. Non sono inoltre state osservate alterazioni della funzionalità valvolare cardiaca.
Per sintetizzare, l’esperienza real-world italiana su 124 pazienti ha fornito diverse informazioni supplementari rispetto agli studi clinici regolatori, evidenziando:
- un carico farmacologico nettamente ridotto
- una diminuzione significativa del numero di interventi in acuto con rescue medication
- una conseguente riduzione del numero di accesso ospedalieri
- nessuna osservazione di disfunzione alveolare cardiaca, il parametro più monitorato nei controlli di safety
- nessuna riduzione significativa del peso e del BMI
Referenze
Guerrini R. National Real World Evidence data with fenfluramine. 46° congresso LICE. Napoli 7-9 giugno 2023.