Nei pazienti affetti da psoriasi da moderata a grave buoni risultati con il nuovo peptide sperimentale JNJ-2113, un antagonista orale del recettore dell’interleuchina-23
Ci sono già in commercio tre farmaci antipsoriasi che bloccano l’interleuchina (IL)-23 o il suo recettore: guselkumab, risankizumab e tildrakizumab, tutti somministrati per via iniettiva. La IL-23 è una citochina, un tipo di proteina che aiuta a trasmettere segnali da una cellula all’altra, e svolge un ruolo in una via di segnalazione che scatena l’infiammazione. Non solo l’IL23 favorisce l’infiammazione stimolando il rilascio delle citochine IL17, IL22 e TNF alpha, ma sembra anche responsabile delle ricadute di malattia nei pazienti.
Janssen ha appena presentato i dati positvi dello studio di fase IIb FRONTIER 1 con il primo anti IL-23 orale. Nei pazienti affetti da psoriasi da moderata a grave il peptide sperimentale JNJ-2113, un antagonista orale del recettore della IL-23, ha permesso di ottenere una riduzione significativa della gravità della malattia rispetto al placebo dopo 16 settimane.
I trattamenti avanzati per la psoriasi sono in gran parte costituiti da farmaci biologici iniettabili. Una terapia orale in grado di inibire in modo specifico la via di segnalazione dell’interleuchina-23 interagendo con il suo recettore potrebbe aiutare a soddisfare le esigenze e le preferenze dei pazienti che non amano le iniezioni offrendo loro una maggiore libertà di scelta, così come potrebbe favorire una maggiore compliance al trattamento.
«I pazienti sono alla ricerca di opzioni terapeutiche più flessibili e convenienti per gestire i segni e i sintomi della psoriasi e questi primi risultati positivi per JNJ-2113 sono incoraggianti» ha affermato il principale ricercatore dello studio FRONTIER 1 Robert Bissonnette, Amministratore delegato e Direttore medico di Innovaderm, Montreal, Canada. «La maggior parte delle persone affette da psoriasi a placche da moderata a grave ha le caratteristiche per accedere alle terapie avanzate, ma ancora non viene trattata».
«Questi risultati sono molto interessanti perché in termini di trattamento della psoriasi, se confermati nella fase III, ci darebbe un’alternativa orale selettiva per la IL-23» ha aggiunto.
In caso di successo, JNJ-2113 potrebbe cambiare il paradigma terapeutico per i pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. «Quando mi è stato presentato il concetto, ho pensato che non avrebbe funzionato perché è un peptide, che sarebbe stato digerito dallo stomaco» ha continuato. «Ma grazie alla sua stabilità gastrointestinale e alla sua potenza, quando lo si somministra per via orale è possibile rilevare un’attività farmacologica».
Il trial clinico FRONTIER 1
Si tratta di uno studio fase IIb randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato tre dosaggi una volta al giorno e due dosaggi due volte al giorno di JNJ-2113 assunti per via orale in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Ha coinvolto 255 partecipanti randomizzati in sei gruppi di trattamento (25 mg al giorno, 25 mg due volte al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno, 100 mg due volte al giorno, placebo).
La durata della sperimentazione di 24 settimane comprendeva un periodo di screening di massimo 4 settimane, un periodo di trattamento di 16 settimane e un periodo di follow-up sulla sicurezza di ulteriori 4 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nello Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) a 16 settimane. I secondari includevano la percentuale di pazienti con risposta PASI 90 e PASI 100 alla settimana 16.
Risultati PASI 75 – Endpoint primario
Rispetto al 9,3% dei pazienti trattati con placebo, le percentuali di pazienti trattati con JNJ-2113 che hanno raggiunto la risposta PASI 75 alla settimana 16 (p nominale ≤0,002 per tutti i confronti) sono state:
- 37,2% a 25 mg al giorno (n=43)
- 51,2% a 25 mg due volte al giorno (n=41)
- 58,1% a 50 mg al giorno (n=43)
- 65,1% a 100 mg al giorno (n=43)
- 78,6% a 100 mg due volte al giorno (n=42)
Risultati PASI 90 – Endpoint secondario
Rispetto al 2,3% dei pazienti trattati con placebo, le percentuali di pazienti trattati con JNJ-2113 che hanno raggiunto la risposta PASI 90 alla settimana 16 (p nominale ≤0,002 per tutti i confronti) sono state:
- 25,6% a 25 mg al giorno (n=43)
- 26,8% a 25 mg due volte al giorno (n=41)
- 51,2% a 50 mg al giorno (n=43)
- 46,5% a 100 mg al giorno (n=43)
- 59,5% a 100 mg due volte al giorno (n=42)
Risultati PASI 100 – Endpoint secondario
Rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo, le percentuali di pazienti trattati con JNJ-2113 che hanno raggiunto la risposta PASI 100 alla settimana 16 (p nominale ≤0,05 per tutti i confronti) sono state:
- 11,6% a 25 mg al giorno (n=43)
- 9,8% a 25 mg due volte al giorno (n=41)
- 25,6% a 50 mg al giorno (n=43)
- 23,3% a 100 mg al giorno (n=43)
- 40,5% a 100 mg due volte al giorno (n=42)
Il trattamento è stato generalmente ben tollerato, con quote di pazienti con eventi avversi paragonabili tra i gruppi. La percentuale di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi avversi è stata del 52,4% nel gruppo combinato JNJ-2113 e 51,2% nel gruppo placebo. Anche se è stata osservata una variabilità tra i gruppi di trattamento, non vi sono state evidenze di un aumento dose-dipendente dell’incidenza di eventi avversi specifici tra i gruppi di trattamento.
L’effetto collaterale più frequente è rappresentato da infezioni e infestazioni, rispettivamente del 30,2% vs 27,9% nel gruppo combinato JNJ-2113 rispetto al gruppo placebo. Le più comuni erano comparabili tra i gruppi: Covid-19 (10,8% v. 11,6%, rinofaringite (7,1% vs 4,7%) e infezione del tratto respiratorio superiore (2,4% vs 2,3%).
Un panorama competitivo già affollato
Il trattamento della psoriasi a placche è migliorato al punto che alcuni biologici, come risankizumab, richiedono ai pazienti solo quattro iniezioni all’anno. In futuro si potrebbe arrivare anche a sole due iniezioni all’anno, un regime più semplice rispetto all’assunzione di un farmaco orale una o due volte al giorno “Ma è bene avere un’opzione orale perché ci saranno sempre dei pazienti che diranno: ‘Le iniezioni non fanno per me, ho paura'”.
Inoltre, se JNJ-2113 dovesse superare gli studi di fase III, si troverà ad affrontare la forte concorrenza di almeno un altro farmaco orale. Innanzitutto l’inibitore selettivo della tirosin-chinasi 2 (TYK2) deucravacitinib, che la Fda statunitense ha approvato lo scorso settembre per l’uso negli adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Della stessa classe, anche se in fase più precoce di sviluppo, c’è anche TAK-279, un inibitore orale della TYK2 che alla fine dello scorso anno Takeda ha acquisito da Nimbus Therapeutics con un esborso di ben 4 miliardi di dollari.
La sfida dei farmaci orali è appena all’inizio.