È stata identificata la prima variante genetica della sclerosi multipla (SM) associata a una progressione più rapida della malattia
È stata identificata la prima variante genetica della sclerosi multipla (SM) associata a una progressione più rapida della malattia. Lo evidenziano i risultati di un lavoro pubblicato online su “Nature”.
In uno studio di associazione genome-wide (GWAS) su 22.000 persone con SM, è emersa un’associazione significativa tra i punteggi di gravità della malattia legati all’età e rs10191329 nel locus DYSF-ZNF638, riferiscono Sergio Baranzini, della University of California a San Francisco, e coautori.
I portatori omozigoti della variante avevano bisogno di un aiuto per la deambulazione 3,7 anni (mediana) prima rispetto ai non portatori, i ricercatori riportano che questi pazienti con SM hanno anche mostrato un aumento della patologia nel tronco cerebrale e nella corticale del tessuto cerebrale.
I risultati segnano un significativo passo in avanti nella comprensione di come la SM progredisce e suggeriscono che la resilienza e la riserva del sistema nervoso centrale possono determinare il decorso della malattia.
L’infiammazione ‘smoldering’
Sebbene molti trattamenti siano stati approvati per le recidive della SM, nessuno impedisce in modo affidabile l’accumulo di disabilità. Infiammazione ‘smoldering’ (“lesioni smoldering”: caratterizzate da bordi ipointensi, scuri e in espansione; la presenza di queste lesioni si associa a una maggiore compromissione clinica) può svilupparsi nel tempo, anche in pazienti trattati con efficaci terapie modificanti la malattia.
«Sappiamo da tempo che il danno nella SM è causato dal sistema immunitario, ma che i geni e i profili del sistema immunitario non predicono necessariamente la gravità della malattia» ha detto Robert Bermel, della Cleveland Clinic in Ohio, che non è stato coinvolto nella ricerca.
«Questo studio chiarisce che i percorsi e i meccanismi nel sistema nervoso centrale sono più strettamente legati alla gravità della malattia e all’esito nella SM» ha aggiunto Bermel. «In particolare, la resilienza del sistema nervoso e la capacità di riprendersi dai danni possono essere spiegate da varianti genetiche all’interno del sistema nervoso stesso».
La variante si trova tra DYSF e ZNF638, due geni senza alcuna connessione precedente con la SM. DYSF è coinvolto nella riparazione delle cellule danneggiate e ZNF638 aiuta a controllare le infezioni virali. La vicinanza della variante a questi geni suggerisce che potrebbero essere coinvolti nella progressione della malattia.
Associazione significativa tra due polimorfismi a singolo nucleotide
«L’osservazione, attraverso uno studio GWAS, di un’associazione significativa tra due polimorfismi a singolo nucleotide e la gravità della SM non correlata alla suscettibilità alla malattia non è sorprendente» ha osservato Gavin Giovannoni, della Queen Mary University di Londra (Inghilterra, che non è stato coinvolto nella ricerca. «Perché la gravità della SM non dovrebbe essere influenzata da fattori genetici?»
«ZNF638 media la repressione trascrizionale del DNA retrovirale usando repressori della cromatina coinvolti nel silenziamento epigenetico dei retrovirus endogeni umani» ha aggiunto Giovannoni. «Questo potrebbe dirci qualcosa su uno dei meccanismi che guidano la SM smoldering?»
«È importante sottolineare che ZNF638 è espresso nel cervello, in particolare negli oligodendrociti e nei loro precursori, ed è implicato nelle capacità cognitive» ha spiegato. «Questo lavoro ha aperto diverse nuove linee di ricerca che, si spera, porteranno a nuovi obiettivi terapeutici per affrontare il principale bisogno insoddisfatto nella SM, ovvero il peggioramento associato allo smoldering, indipendentemente dall’attività focale della malattia infiammatori».
Baranzini e colleghi hanno studiato 12.584 casi e replicato i loro risultati in altri 9.805 casi. I dati provengono da due grandi gruppi di ricerca sulla SM, l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) e il MultipleMS consortium. Il peggioramento della malattia era basato sui punteggi dell’Expanded Disability Status Scale (EDSS), con misure individuali aggiustati per l’età.
Degli 8.325 individui che avevano punteggi EDSS documentati a tre o più timepoint (5.565 dalla coorte di scoperta e 2.760 dalla coorte di replica), un’analisi generalizzata del modello misto lineare in tutte le visite ha mostrato che i portatori di alleli di rischio DYSF-ZNF638 avevano una progressione più rapida della disabilità (P = 0,002).
Una coorte autotpica indipendente di 290 individui on SM ha mostrato che i portatori di alleli omozigoti DYSF-ZNF638 avevano un numero 1,83 volte superiore di lesioni nel tronco cerebrale e un tasso 1,76 volte più alto di lesioni corticali.
Altri fattori ambientali coinvolti
I ricercatori hanno anche utilizzato la randomizzazione mendeliana per valutare gli effetti ambientali e hanno scoperto che gli anni di istruzione avevano ridotto la gravità della SM mentre il fumo l’aveva peggiorata, corroborando ulteriormente il ruolo della resilienza.
«I fattori associati a una maggiore capacità di riserva cerebrale, compresi gli anni di istruzione, si associano risultati migliori per i pazienti» ha osservato Bermel.
Lo studio aveva diverse limitazioni, fanno notare i ricercatori. L’EDSS ha dei difetti, compresa la sua natura non lineare, hanno riconosciuto, e fattori come l’istruzione e il fumo sono tratti influenzati sia dai geni che dall’ambiente.
Fonte:
International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, MultipleMS Consortium. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature, 2023 Jun 28. doi: 10.1038/s41586-023-06250-x. [Epub ahead of print] leggi