Diabete di tipo 2 e obesità: con semaglutide orale a dosi più elevate risultati simili alla forma iniettabile secondo nuovi studi
Il GLP-1 agonista semaglutide per via orale alla dose di 50 mg è stato in grado di indurre una perdita di peso superiore al 15% negli adulti obesi dopo 68 settimane e di ridurre l’emoglobina glicata di 2 punti percentuali dopo 52 settimane nei soggetti con diabete di tipo 2. Sono i risultati di due trial di fase III presentati al congresso 2023 dell’American Diabetes Association (ADA).
I ricercatori hanno presentato i dati degli studi controllati e randomizzati OASIS 1 e PIONEER PLUS, i cui partecipanti hanno ricevuto semaglutide orale a dosaggi più elevati di quelli approvati per la gestione del diabete di tipo 2 (fino a 14 mg). OASIS 1 ha analizzato gli effetti di semaglutide orale 50 mg negli adulti con sovrappeso o obesità, mentre lo studio PIONEER PLUS ha valutato semaglutide orale 25 e 50 mg rispetto a 14 mg negli adulti con diabete di tipo 2 e livelli basali di emoglobina glicata (HbA1c) di almeno l’8%.
«In entrambi i trial è stata utilizzata una nuova formulazione di semaglutide orale» ha affermato il relatore Vanita Aroda, direttrice della ricerca clinica sul diabete presso il Brigham and Women’s Hospital di Boston e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School. «In questa nuova versione del farmaco sono stati rimossi due eccipienti e la compressa ha dimensioni leggermente più piccole, con una maggiore biodisponibilità».
OASIS 1, semaglutide orale in pazienti con obesità
OASIS 1 era uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in cui 667 adulti di almeno 18 anni di età (età media 67 anni, 74% bianchi non ispanici, 73% donne), con un BMI di almeno 30 kg/m2 o di almeno 27 con un minimo di una comorbilità correlata al peso e un intervento alimentare auto-riferito per la perdita di peso, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere giornalmente semaglutide orale 50 mg o placebo per 68 settimane in aggiunta a un intervento sullo stile di vita.
Gli endpoint primari erano la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 68 settimane e la percentuale di adulti con almeno il 5% di perdita di peso. Sono anche stati valutati la percentuale di soggetti con una riduzione del peso del 10%, 15% e 20% e le variazioni assolute di peso, BMI, circonferenza della vita, parametri cardiometabolici e lipidi a digiuno. Per misurare la funzione fisica sono stati utilizzati l’Impact of Weight on Quality of Life–Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT) e la versione acuta dell’SF-36.
Obesità, perdita di peso del 15,1% con semaglutide orale 50 mg
Dopo 68 settimane i partecipanti nel gruppo semaglutide hanno perso il 15,1% del loro peso corporeo rispetto al 2,4% con il placebo (P<0,0001). La percentuale di adulti che hanno perso almeno il 5% del peso è stata rispettivamente dell’85% e del 26%.
«Semaglutide orale alla dose di 50 mg può rappresentare un’opzione efficace per il trattamento dell’obesità, in particolare nei pazienti che preferiscono la somministrazione orale» ha dichiarato Filip Knop, professore di endocrinologia e direttore del Center for Clinical Metabolic Research presso il Gentofte Hospital, Università di Copenaghen, Danimarca.
I pazienti trattati con il GLP-1 agonista hanno ottenuto maggiori miglioramenti relativamente a peso corporeo, BMI, circonferenza della vita, HbA1c, glicemia a digiuno, insulina sierica a digiuno, pressione sanguigna, lipidi a digiuno e proteina C-reattiva ad alta sensibilità rispetto al gruppo placebo, come anche in entrambi i punteggi di funzionamento fisico rispetto al placebo (P<0,0001 per entrambi).
Sono stati riportati eventi avversi dal 92% del gruppo semaglutide e dall’86% del gruppo placebo. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 10% dei pazienti in trattamento attivo e nel 9% del gruppo placebo. Con semaglutide la maggior parte degli eventi avversi era correlata al tratto gastrointestinale, con gravità da lieve a moderata e con un picco durante l’aumento della dose.
PIONEER PLUS, semaglutide orale in pazienti con diabete di tipo 2
PIONEER PLUS era uno studio di fase IIIb con controllo attivo, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 68 settimane, che ha coinvolto 1.606 adulti di almeno 18 anni di età (età media 58,2 anni, 58,3% uomini, HbA1c media 9%) con diabete di tipo 2, HbA1c tra l’8 e il 10,5% e BMI di almeno 25, che assumevano dosi giornaliere stabili di metformina, una sulfonilurea, un SGLT2 inibitore o di un inibitore della DPP-4.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1:1 a ricevere semaglutide orale 14 mg, 25 mg o 50 mg, continuando ad assumere la terapia ipoglicemizzante tranne che nei soggetti in trattamento con DPP-4 inibitori.
L’endpoint primario era la variazione della HbA1c dal basale a 52 settimane. Sono state valutate anche la percentuale di quanti hanno raggiunto una HbA1c inferiore al 7% o al 6,5% a 52 settimane, le variazioni di peso corporeo, glicemia a digiuno, circonferenza vita e lipidi a digiuno, oltre alla percentuale di soggetti con una perdita di peso del 5% o del 10% a 52 settimane.
«La superiorità in termini di HbA1c e peso corporeo è stata valutata sia per semaglutide 25 mg che per la dose da 50 mg rispetto a quella da 14 mg» ha riferito durante una presentazione Sue Pedersen, specialista in endocrinologia e metabolismo presso la C-endo Diabetes and Endocrinology Clinic di Alberta a Calgary, in Canada. «Le ipotesi per confrontare semaglutide orale 25 mg rispetto a 50 mg non erano prespecificate e non sono stati condotti confronti statistici tra queste dosi».
Diabete di tipo 2, con semaglutide orale HbA1c inferiore al 7% nella gran parte dei pazienti
L’emoglobina glicata è diminuita del 2% nel gruppo semaglutide 50 mg e dell’1,8% nel gruppo 25 mg, rispetto a una riduzione dell’1,5% nel gruppo 14 mg (P=0,0006 per 25 mg vs 14 mg, P<0,0001 per 50 mg vs 14 mg). Una HbA1c inferiore al 7% è stata raggiunta dal 63% del gruppo 50 mg e dal 51% del gruppo 25 mg rispetto al 39% del gruppo 14 mg. La percentuale di partecipanti che hanno raggiunto una HbA1c fino al 6,5% è stata del 51% con 50 mg, del 40% con 25 mg e del 26% con 14 mg.
I soggetti trattati con la dose da 50 mg hanno perso 8 kg di peso dopo 52 settimane, rispetto a 6,7 kg con 25 mg e 4,4 kg con 14 mg (P<0,0001 per entrambi). La percentuale di adulti che hanno perso almeno il 5% del proprio peso corporeo a 52 settimane è stata del 67% nel gruppo 50 mg, del 60% nel gruppo 25 mg e del 41% nel gruppo 14 mg. Una perdita di peso di almeno il 10% è stata raggiunta dal 37% con 50 mg, 29% con 25 mg e 14% con 14 mg.
«La perdita di peso con la dose più alta era simile a quella osservata nella studio STEP 2 con semaglutide iniettabile, ma inferiore a quella osservata in OASIS 1 nelle persone senza diabete di tipo 2» ha osservato Aroda. «Questo potrebbe essere correlato all’intenzione di trattare l’obesità rispetto all’intenzione di trattare il diabete di tipo 2, ma abbiamo anche visto in studi precedenti che la perdita di peso tende a essere inferiore nei diabetici».
I gruppi semaglutide 25 e 50 mg hanno ottenuto anche maggiori riduzioni di glicemia a digiuno e circonferenza della vita rispetto al gruppo 14 mg. Le riduzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica erano simili tra i gruppi. Tutti i gruppi hanno fatto registrare variazioni simili nei lipidi a digiuno, anche se è stata osservata una maggiore riduzione dei trigliceridi nei soggetti esposti alla dose da 50 mg rispetto a 14 mg.
Gli eventi avversi sono stati segnalati dal 76% degli adulti nel gruppo 14 mg, dal 79% con 25 mg e dall’80% con 50 mg, prevalentemente disturbi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. Eventi avversi gravi sono stati riportati dal 10% del gruppo 14 mg, dall’11% con 25 mg e dall’8% con 50 mg. Si sono verificati 10 decessi, tutti giudicati non correlati al farmaco in studio. Non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza con le dosi da 25 mg e 50 mg di semaglutide.
«Pensando al futuro, semaglutide orale da 25 mg e 50 mg potrebbe essere un’opzione vantaggiosa per supportare gli obiettivi terapeutici personalizzati per le persone con diabete di tipo 2 che necessitano di un’intensificazione del trattamento» ha affermato Aroda.
Referenze
Aroda VR et al. Oral semaglutide for treatment of obesity and type 2 diabetes – Results from OASIS 1 and PIONEER PLUS trials. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 23-26, 2023; San Diego (hybrid meeting).