Melanoma resecato ad alto rischio, con vaccino mRNA-4157 aggiunto a pembrolizumab adiuvante rischio di metastasi a distanza e morte ridotto del 65%
Nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio di recidiva, il trattamento adiuvante con il vaccino mRNA-4157 e l’anti -D-1 pembrolizumab può ridurre di circa il 65% il rischio di sviluppare metastasi a distanza o di decesso rispetto al solo pembrolizumab. Lo evidenziano risultati dello studio di fase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942, presentati di recente al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Dopo un follow-up mediano di 23 mesi per il gruppo di pazienti tratto con la combinazione del vaccino mRNA-4157 più pembrolizumab e 24 mesi per quello trattato con il solo pembrolizumab, il tasso di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) a 18 mesi è risultato del 91,8% con la combinazione contro 76,8% con pembrolizumab in monoterapia (HR 0,347; IC al 95% 0,145-0,828; P = 0,0063).
«Lo studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 è il primo trial randomizzato ad aver dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e della sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) con un approccio di terapia neoantigenica personalizzata», ha affermato l’autore principale dello studio, Muhammad Adnan Khattak, della Edith Cowan University di Joondalup, in Australia, presentando i dati.
In precedenza, lo studio di fase 3 KEYNOTE-054 aveva evidenziato come, nei pazienti con melanoma ad alto rischio, una terapia adiuvante con pembrolizumab portasse a un miglioramento significativo della DMFS a 3,5 anni rispetto al placebo (65,3% contro 49,4%; P < 0,0001). Tuttavia, ha spiegato l’autore, nonostante l’efficacia di questa terapia adiuvante, i tassi di metastatizzazione restano alti.
Il vaccino mRNA-4157
Sviluppato da Moderna, mRNA-4157 (V940) è un vaccino a mRNA neoantigenico sperimentale personalizzato, progettato per colpire le mutazioni tumorali specifiche di ciascun paziente e costituito da una singola molecola di RNA messaggero (mRNA) in grado di codificare fino a un massimo di 34 neoantigeni. La molecola viene disegnata e sintetizzata sulla base delle specifiche mutazioni dei neoantigeni proteici identificate mediante il sequenziamento del DNA tumorale del paziente.
Una volta somministrato il vaccino, la sequenza di neoantigeni codificata dall’mRNA viene tradotta e sottoposta al naturale processamento cellulare, seguito dalla presentazione dei neoantigeni, un passaggio chiave del processo di immunità adattativa.
In generale, le terapie neoantigeniche personalizzate sono disegnate in modo tale da indurre il sistema immunitario a suscitare nel paziente una risposta antitumorale personalizzata contro la sua specifica signature mutazionale; mRNA-4157, in particolare, è disegnato in modo da stimolare una risposta immunitaria inducendo risposte specifiche delle cellule T sulla base della signature mutazionale propria di ogni singolo paziente.
Sulla scorta di dati preclinici promettenti, Khattak e gli altri ricercatori hanno ipotizzato che mRNA-4157, somministrato in combinazione con pembrolizumab adiuvante nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio, potesse avere un effetto sinergico, potenziando la distruzione delle cellule tumorali mediata dalle cellule T e, in ultima analisi, riducendo il rischio di recidive locali e a distanza.
Lo studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942
Per testare quest’ipotesi, gli autori hanno progettato lo studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 (NCT03897881), un trial randomizzato, in aperto, ancora in corso, nel quale sono stati arruolati 157 pazienti con melanoma in stadio IIIB, IIIC, IIID o IV ad alto rischio di recidiva, che dovevano essere stati sottoposti a resezione chirurgica completa non oltre le 13 settimane precedenti la prima somministrazione di pembrolizumab. Inoltre, dovevano essere liberi da malattia all’ingresso nello studio, avere un performance status ECOG pari a 0 o 1, una funzione d’organo e midollare normale e avere tessuto disponibile per il sequenziamento di nuova generazione (NGS).
Dopo la resezione del tumore, i partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con il vaccino mRNA-4157 (1 mg per via intramuscolare ogni 3 settimane, per un massimo di 9 dosi) più pembrolizumab (200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di 18 cicli) oppure il solo pembrolizumab. I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio della malattia e sono poi stati seguiti per un massimo di 3 anni dopo la prima dose di pembrolizumab.
L’RFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dalla DMFS, dalla sicurezza e dalla tollerabilità. Tra gli endpoint esplorativi figurava la distribuzione del carico mutazionale del tumore (TMB) nei campioni tumorali al basale nei due bracci e la sua correlazione con l’RFS.
Miglioramento della RFS con la combinazione
Per quanto riguarda le caratteristiche demografiche dei pazienti al basale, sia nel braccio sperimentale sia in quello di controllo la maggioranza era di sesso maschile (rispettivamente, 65,4% e 62,0%), di età inferiore ai 65 anni (55,1% e 56,0%), aveva un performance status ECOG pari a 0 (84,1% e 80,0%) e aveva un tumore in stadio IIIC (83,2% e 84,0%). Inoltre, la maggior parte dei pazienti era PD-L1-positiva (64,5% vs 54,0%), con il gene BRAF wild-type (61,7% e 60,0%) e con un TMB di almeno 10 mut/mB (73,8% e 60,0%). La mediana del livello di lattato deidrogenasi era rispettivamente di 189,5 U/l (range: 118-528) e 185,5 U/l (range: 113-1180).
Oltra a migliorare la DMFS, la combinazione di mRNA-4157 e pembrolizumab aveva già evidenziato di migliorare in modo significativo i tassi di RFS, come dimostrato dai risultati presentati lo scorso aprile al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR). Infatti, nel braccio trattato con il vaccino a mRNA più l’immunoterapia, il tasso di RFS a 18 mesi è risultato del 78,6% (IC al 95% 69,0%-85,6%), a fronte del 62,2% (IC al 95% 46,9%-74,3%) registrato con il solo pembrolizumab, differenza che si traduce in una riduzione del 44% del rischio di recidiva della malattia o decesso in caso di trattamento con la combinazione dei due approcci (HR 0,561; IC al 95% 0,309-1,017; P a 1 coda = 0,0266).
Nel febbraio 2023, la Food and drug administration ha concesso al vaccino mRNA-4157 più pembrolizumab la designazione di terapia rivoluzionaria come trattamento adiuvante per pazienti con melanoma ad alto rischio dopo resezione completa, proprio sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-942, mentre nell’aprile scorso la European medicines agency ha concesso alla combinazione la designazione PRIME (Priority Medicines).
Altri risultati
Analizzando i risultati in base al tipo di recidiva, gli autori hanno riferito che nel braccio trattato con la combinazione il 13,1% dei pazienti ha sviluppato una recidiva locoregionale, il 6,5% una recidiva a distanza e il 2,8% una recidiva di altro tipo; nel braccio di controllo le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 18%, 20% e 2%.
Inoltre, un numero maggiore di pazienti nel braccio trattato con il solo pembrolizumab ha sviluppato una recidiva a distanza o è deceduto rispetto al braccio trattato con la combinazione: rispettivamente 24,0% contro 8,4%. Nel braccio trattato con la combinazione si è registrato un decesso non correlato alla malattia.
Ulteriori analisi hanno evidenziato un miglioramento della DMFS con la combinazione rispetto all’immunoterapia da sola nel sottogruppo di pazienti con DNA tumorale circolante negativo (ct) al basale (HR 0,048; 95% CI, 0,006-0,380), mentre la differenza tra i bracci nei pazienti con ctDNA positivo al basale non era valutabile.
Combinazione vaccino-immunoterapia ben tollerata
Per quanto riguarda la sicurezza, la combinazione mRNA-4157 più pembrolizumab è risultata ben tollerata e il suo profilo di sicurezza è risultato coerente con quello di ciascuno trattamento da solo.
Effetti avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono manifestati nel 25% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 18% di quelli trattati con il solo pembrolizumab, mentre gli eventi avversi gravi hanno avuto una frequenza rispettivamente del 14,4% e 10% e gli eventi avversi immuno-mediati di grado 3 o superiore una frequenza rispettivamente del 10,6% e 14%.
Gli eventi avversi correlati al vaccino mRNA-4157 di grado 3 o superiore che si sono verificati in più del 20% dei pazienti sono stati affaticamento (4,8%), piressia (1,0%) e mialgia (1,0%), mentre quelli correlati a pembrolizumab di grado 3 o superiore osservati in più del 20% dei pazienti sono stati affaticamento (5,8%) e diarrea (1,9%).
«mRNA-4157 in combinazione con pembrolizumab è risultato ben tollerato, senza un aumento degli eventi avversi immuno-mediati rispetto alla monoterapia con pembrolizumab», ha concluso Khattack.
Bibliografia
A. Khattack, et al. Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 17):LBA9503. doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503. leggi