Positivi i dati su ALN-APP, un trattamento basato sull’interferenza dell’RNA (RNAi) per il trattamento della malattia di Alzheimer e dell’angiopatia amiloide cerebrale
Una singola iniezione di farmaco ogni sei mesi potrebbe ridurre al minimo la produzione di beta amiloide, la proteina che innesca il processo patogenetico dell’Alzheimer. E’ questa la grande promessa del nuovo farmaco di Alnylam i cui dati sono stati presentati all’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2023 in corso ad Amsterdam.
Si tratta dei nuovi dati intermedi dello studio di fase 1 condotto per valutare ALN-APP, un trattamento basato sull’interferenza dell’RNA (RNAi) che ha come target la proteina precursore dell’amiloide (APP) per il trattamento della malattia di Alzheimer e dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA).
ALN-APP è il primo programma clinico che utilizza la piattaforma proprietaria C16-siRNA coniugata di Alnylam per la somministrazione al sistema nervoso centrale (SNC) e la prima terapia RNAi sperimentale che ha dimostrato un’attività di silenziamento genico nel cervello umano.
Si tratta dei primi dati clinici di un programma che spera di eliminare l’amiloide dal cervello dei pazienti a rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer con dosi inferiori rispetto alla prima generazione di terapie anti-amiloide.
Inoltre, secondo Alnylam, che sta sviluppando ALN-APP in collaborazione con Regeneron sia per l’Alzheimer che per una patologia correlata, l’angiopatia amiloide cerebrale (CAA), che può causare emorragie cerebrali, è la prima volta che un farmaco RNAi riesce ad ottenere il silenziamento genico nel cervello umano.
La terapia
ALN-APP è un trattamentoRNAi sperimentale a somministrazione intratecale, mirato alla proteina precursore dell’amiloide (APP) in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer e dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA).
Le mutazioni genetiche che aumentano la produzione di APP o ne alterano la scissione causano la malattia di Alzheimer a insorgere precoce, l’angiopatia amiloide cerebrale a insorgere precoce o entrambe.
ALN-APP è progettato per ridurre l’mRNA di APP nel sistema nervoso centrale, per ridurre la sintesi di proteina APP e tutti i prodotti di scissione intracellulari ed extracellulari derivati da APP, inclusi i peptidi di beta-amiloide (aβ). La riduzione della produzione di APP porta alla riduzione della produzione di peptidi aβ che si aggregano in depositi amiloidi extracellulari e alla riduzione di prodotti di scissione intraneuronali di APP che innescano la formazione di grovigli neurofibrillari e causano disfunzione neuronale nella malattia di Alzheimer.
ALN-APP è sviluppato in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals.
Lo studio di fase 1
Si tratta di un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di ALN-APP in pazienti affetti da malattia di Alzheimer a insorgere precoce. Lo studio viene condotto in due parti: fase a dose singola (parte A) e fase a dose multipla (parte B). L’arruolamento pianificata per questo studio è fino a 60 pazienti. La valutazione intermedia dello studio in fase 1 si concentra sulla valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dei livelli dei biomarcatori, sappα e sappβ.
Nella parte A dello studio di fase 1, 20 pazienti con malattia di Alzheimer a insorgere precoce sono stati arruolati in tre coorti a ricevere una singola del farmaco.
Risultati di sicurezza, tollerabilità e biomarcatori
Alla raccolta dei dati, le singole dosi di ALN-APP sono state ben tollerate. Tutti gli eventi avversi sono stati di lieve o moderata intensità. Il conteggio dei globuli bianchi nel sangue e i livelli di proteine totali nel liquido cerebrospinale non hanno mostrato aumenti importanti dal valore basale. Le valutazioni di laboratorio di routine (ematologia, chimica del siero, funzione epatica, analisi delle urine, coagulazione), nonché i dati preliminari sui livelli di neurofilamento a catena leggera (NfL), non hanno rilevato scostamenti significativi dalla normalità.
I pazienti trattati con una singola dose da 75 mg di ALN-APP hanno mostrato una riduzione rapida e sostenuta di APPα solubile e di APPβ solubile nel liquido cerebrospinale, così come di biomarcatori di coinvolgimento del bersaglio, con riduzioni massime del 84% e 90%, rispettivamente. Le riduzioni medie di sAPPα superiori al 55% e di sAPPβ superiori al 65% sono state mantenute a 6 mesi dopo una singola dose.
“Sapevamo da decenni che le mutazioni che aumentano la produzione di APP o alterano la sua proteolisi causano la malattia di Alzheimer a insorgenza precoce, l’angiopatia amiloide cerebrale a insorgere precoce o entrambe”, ha detto la dottoressa Sharon Cohen, neurologa e direttore medico del Toronto Memory Program. “Questi risultati di fase 1 dimostrano che una singola dose di ALN-APP può ridurre rapidamente la produzione di APP e che questo effetto persiste fino a 6 mesi. Dato il bisogno di nuovi e migliori trattamenti per la malattia di Alzheimer e l’angiopatia amiloide cerebrale, questi risultati sono promettenti e l’approccio merita ulteriore studio.”
L’analisi ulteriore delle singole dosi di ALN-APP è in corso nella parte A dello studio. Inoltre, il comitato di revisione della sicurezza ha raccomandato l’avvio della parte B, per valutare diverse dosi del farmaco. La parte B arruolerà pazienti della prima parte del trial e ha già ottenuto l’approvazione regolatoria per procedere in Canada, dove la maggior parte dei pazienti dello studio di fase 1 sono stati arruolati.
“Il raggiungimento rapido, robusto e persistente del target con una singola dose di ALN-APP e i dati di sicurezza intermedi finora rilasciati dimostrano il potenziale dei trattamenti RNAi di stabilire un nuovo standard per silenziare i geni che causano malattie del SNC e trattare patologie come la malattia di Alzheimer e l’angiopatia amiloide cerebrale prima dei trattamenti esistenti”, ha detto Tim Mooney, direttore e responsabile del programma ALN-APP presso Alnylam. “Siamo entusiasti di avviare la parte B dello studio di fase 1 e di apprendere di più sul potenziale di questo nuovo approccio per queste malattie devastanti”.
Otre ad ALN-APP, Alnylam e Regeneron hanno indicato 10 obiettivi nel SNC come parte della loro collaborazione esclusiva stabilita nel 2019 per identificare trattamenti basati su RNAi per malattie oculari e del SNC.