Trombocitopenia immune primaria persistente o cronica: da nuove analisi arrivano robuste risposte piastriniche con cevidoplenib
Il nuovo inibitore di SYK cevidoplenib, somministrato a una dose di 400 mg due volte al giorno, produce robuste risposte piastriniche nei pazienti con trombocitopenia immune primaria (ITP) persistente o cronica che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo almeno una terapia precedente. È quanto emerge dai risultati di uno studio di fase 2 presentato al congresso della European Hematology Association (EHA), che si è tenuto di recente a Francoforte.
I risultati hanno mostrato che tra i pazienti trattati con cevidoplenib 400 mg due volte al giorno (22), il 64% ha avuto una risposta piastrinica, definita come un conteggio di almeno 30.000/µl e il raddoppio del valore di base in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento senza l’uso di farmaci di salvataggio, rispetto al 33% dei pazienti (12); trattati con un placebo (P = 0,151). Inoltre, il 46% dei pazienti trattati con cevidoplenib 200 mg due volte al giorno (26) ha ottenuto una risposta piastrinica (P = 0,504) e il 54% di tutti i pazienti trattati con il farmaco (48) ha avuto una risposta piastrinica (P = 0,333).
«I risultati di questo studio giustificano ulteriori studi clinici su un numero maggiore di pazienti per un periodo prolungato, al fine di confermare la durabilità dei benefici clinici di cevidoplenib», ha dichiarato l’autore principale del trial, Jun-Ho Jang, della Divisione di Ematologia Oncologica presso il Samsung Medical Center di Seoul (Corea del Sud), durante la presentazione dei dati.
La trombocitopenia immune cronica è una malattia orfana che si manifesta in circa 9,5 adulti su ogni 100.000, ed è caratterizzata da una diminuzione delle conte ematiche, nonché da ematomi e sanguinamenti eccessivi, affaticamento e un rischio aumentato di tromboembolia.
Le attuali opzioni terapeutiche di prima linea comprendono i corticosteroidi e infusioni di immunoglobuline, mentre la terapia di seconda linea si basa essenzialmente sugli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA), rituximab, fostamatinib o la splenectomia. Tuttavia, un terzo circa dei pazienti non risponde ai TPO-RA. Da qui il razionale per lo sviluppo di nuovi farmaci, fra cui, appunto, cevidoplenib.
Cevidoplenib è un inibitore altamente selettivo di SYK progettato per inibire il segnale a valle dei recettori delle cellule B e i recettori Fc, risparmiando i segnali infiammatori mediati dalle cellule T e altri segnali infiammatori mediati dalle citochine. La sicurezza del farmaco nell’uomo è già stata dimostrata in diversi trial clinici.
Il disegno dello studio
Lo studio presentato al congresso europeo (NCT04056195) è un trial multicentrico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 60 pazienti con una diagnosi di ITP primaria persistente o cronica. I pazienti dovevano non aver risposto o aver avuto una ricaduta a seguito di almeno una terapia precedente e dovevano avere un conteggio piastrinico inferiore a 30.000/µl in almeno due valutazioni a distanza di almeno 7 giorni.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:2:2 al trattamento con un placebo, cevidoplenib 200 mg due volte al giorno o cevidoplenib 400 mg due volte al giorno per 12 settimane. Le terapie di base includevano azatioprina, ciclosporina, mofetil micofenolato e corticosteroidi.
L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che ottenevano risposta piastrinica (definita come il riscontro di una conta piastrinica ≥ 30.000/µl e di un raddoppio rispetto al basale (media di due valutazioni precedenti) in qualunque visita del periodo di trattamento e senza farmaci di salvataggio, mentre gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che hanno raggiungevano alcuno valori prefissati di conte piastriniche.
Le caratteristiche dei pazienti
Tra tutti i pazienti arruolati, l’età mediana era di 60 anni (range: 23-86), e la maggior parte era di sesso femminile (56,7%). La mediana del valore basale della conta piastrinica era pari a 8,5 x 109/l (range: 2-27).
La maggior parte dei pazienti (68,3%) aveva già effettuato almeno tre linee di terapia e aveva un conteggio piastrinico di base inferiore a 15.000/ml (68,3%). Inoltre, il 63,3% non aveva risposto al trattamento precedente e l’81,7% aveva avuto una ricaduta dopo il trattamento precedente.
Altri risultati
Ulteriori dati hanno mostrato che il 50% dei pazienti nel braccio trattato con 400 mg BID ha ottenuto almeno due conteggi piastrinici consecutivi di almeno 30.000/µl contro l’8% dei controlli, trattati con il placebo (P = 0,015). Questa percentuale è risultata del 38% nel braccio trattato con 200 mg (P = 0,049).
Inoltre, il 41% dei pazienti nel braccio trattato con la dose più alta del farmaco ha raggiunto almeno due conteggi piastrinici di almeno 50.000/µl rispetto all’8% dei controllo (P = 0,055), mentre nel braccio trattato con la dose più bassa di cevidoplenib la percentuale corrispondente è risultata del 19% (P = 0,371).
Infine, il 27% dei pazienti nel braccio trattato con cevidoplenib 400 mg BID ha mostrato un conteggio piastrinico di almeno 50.000/µl in almeno quattro delle sei visite finali, secondo i dati di un’analisi post-hoc. La percentuale corrispondente è risultata del 19% fra i pazienti trattati con 200 mg BID e dello 0% per i controlli.
Risultati di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, cevidoplenib è risultato ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi è stata grado 1 o 2. Inoltre, non sono emerse problematiche nuove inerenti la sicurezza rispetto ai dati già noti.
Complessivamente, il 66,7% di tutti i pazienti trattati con cevidoplenib ha manifestato almeno un effetto avverso di qualsiasi grado (AE), percentuale identica a quella riscontrata nel braccio placebo. L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è risultata rispettivamente del 35,4% contro 8,3% e quella degli eventi avversi severi rispettivamente del 4,2% contro 25%, mentre l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 14,6% contro 16,7% e quella degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 rispettivamente del 6,3% contro 0%.
I pazienti in cui si sono manifestati eventi avversi che hanno richiesto una riduzione del dosaggio o una sospensione della somministrazione sono stati il 12,5% fra tutti i pazienti trattati con cevidoplenib e il 16,7% fra i controlli, mentre quelli che hanno dovuto interrompere il trattamento in via definitiva sono risultati rispettivamente il 4,2% contro 8,3%. In nessuno dei due bracci, invece, sono stati segnalati eventi avversi fatali.
In conclusione
Cevidoplenib, somministrato alla dose da 400 mg due volte al giorno, è stato generalmente ben tollerato e ha mostrato una robusta risposta piastrinica in una significativa proporzione di partecipanti che avevano fallito molteplici terapie precedenti.
Come spiegano gli autori, è necessario condurre ulteriori studi clinici su un numero maggiore di partecipanti per un periodo prolungato al fine di confermare la durata dei benefici clinici.
Bibliografia
J.H. Jang, et al. Cevidoplenib, a selective inhibitor of spleen tyrosine kinase (SYK), in persistent and chronic immune thrombocytopenia (ITP): efficacy and safety in a multicenter, placebo controlled phase 2 study. EHA 2023; abstract LBA2712. Link