Stando ai risultati di un’analisi esplorativa dei dati del trial clinico ULTIMATE (1,2), presentata nel corso del Congresso EULAR, è possibile predire l’andamento della sinovite ecografica e la risposta al trattamento con secukinumab anche utilizzando un set ridotto di articolazioni, rispetto allo standard.

Questi risultati sono molto interessanti perché prefigurano la possibilità di accelerare i tempi di valutazione ecografica dell’efficacia del trattamento, attualmente non trascurabili.

Razionale d’impiego della ecografia Power Doppler nella valutazione dell’infiammazione sinoviale
è caratterizzata da un’infiammazione delle membrane sinoviali e dei siti entesici, con conseguente dolore, danno strutturale, danni strutturali, compromissione della funzione fisica e della qualità di vita. Il controllo dell’infiammazione articolare rappresenta un obiettivo centrale per il trattamento della PsA, come in ogni altra forma di forma di artrite infiammatoria.

Fino ad oggi, tuttavia, gli effetti della terapia farmacologica sulla malattia sono stati solitamente misurati in modo indiretto, mediante la valutazione dell’impatto dell’intervento farmacologico  sui segni e sui sintomi della malattia, piuttosto che attraverso la valutazione diretta dell’infiammazione a livello articolare. Questo spiega perché si sappia ancora poco dell’effetto dinamico dei DMARD sulla sinovite.

L’ecografia Power Doppler (PDUS) è una metodica di imaging non invasiva e molto sensibile che permette di visualizzare sia le variazioni morfologiche che quelle funzionali della sinovia. Sia EULAR che il gruppo OMERACT hanno recentemente standardizzato l’impiego della PDUS per il rilevamento della sinovite, sviluppando un sistema di punteggio composito a livello articolare a livello di paziente: il Global EULAR-OMERACT Synovitis (GLOESS).

L’impiego di GLOESS ha dimostrato un’elevata responsività al trattamento e un’eccellente affidabilità nei pazienti affetti da artrite reumatoide, suggerendone l’impiego per il monitoraggio della risposta al trattamento nell’artrite infiammatoria (non solo AR ma anche PsA).

Studio ULTIMATE: razionale d’impiego di secukinumab e risultati ottenuti
Secukinumab, come è noto, è un anticorpo monoclonale che inibisce direttamente IL-17A di provata efficacia sui segni e i sintomi di PsA, inibendo la progressione strutturale di malattia, nonché dotato di un profilo di safety favorevole a lungo termine (fino a 5 anni).

Alla luce delle domande senza risposta sopra indicate (effetto diretto del trattamento sulla sinovite e l’entesite e sulla dinamica di tale risposta), è stato concepito lo studio ULTIMATE, il primo trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo, basato sulla PDUS, che si è concentrato principalmente sulle risposte sinoviali, piuttosto che sui segni e i sintomi di malattia.

ULTIMATE ha valutato la capacità di secukinumab di inibire la sinovite rilevata mediante ecografia in pazienti con PsA attiva non responder ai DMARDcs e naive ai DMARDb.

Lo studio, della durata pari ad un anno, aveva reclutato 166 pazienti con PsA, randomizzandoli inizialmente a trattamento a settimane alterne con secukinumab sottocute (al dosaggio di 300 mg o 150 mg in base alla severità della psoriasi) o con placebo. A questa fase in doppio cieco della durata di 12 settimane è seguita una fase di trattamento in aperto di pari durata e, da ultimo, ad una fase di estensione in aperto della durata pari a 6 mesi.
I risultati hanno mostrato un miglioramento continuo del punteggio ecografico composito GLOESS sia nei pazienti trattati ininterrottamente con secukinumab che in quelli passati, per switch terapeutico, da trattamento con placebo al trattamento con l’inibitore di IL 17-A dalla settimana 12 alla settimana 52, suggerire l’efficacia del trattamento attivo non solo sui segni e i sintomi di PsA ma anche sull’infiammazione sinoviale.

Analisi esplorativa studio ULTIMATE
Razionale e disegno
Lo studio ULTIMATE ha dimostrato, quindi, l’elevata performance della PDUS nel registrare la riduzione precoce e continua dell’infiammazione sinoviale mediante il punteggio GLOESS.
D’altro canto, la valutazione ecografica per la determinazione del punteggio GLOESS indicativo di infiammazione sinoviale richiede molto tempo a causa dell’elevato numero di articolazioni (24) da valutare.

Lo scopo dell’analisi esplorativa presentata al Congresso è stato quello di analizzare le prestazioni di diversi set ridotti di articolazioni per prevedere la risposta a secukinumab, rispetto alla 24 coppie di articolazioni incluse nel punteggio GLOESS convalidato.

A tal scopo, è stata effettuata una mappatura mediante imaging dei cluster articolari con elevata correlazione con l’infiammazione sinoviale, in base alle variazioni, rispetto al basale, dei punteggi PDUS.
A questo punto, è stato selezionato un set ridotto di articolazioni in base ad un approccio matematico che ha utilizzato i cluster di correlazione insieme alle variazioni a livello articolare e alla posizione dell’articolazione (Modello 1 e Modello 2) oppure in base ad un approccio pragmatico che ha selezionato nella pratica clinica le articolazioni più frequentemente riscontrate come “attive” a livello ecografico nella PsA (Modello 3).

Risultati principali
I tre set ridotti di articolazioni (12-18 paia rispetto a 24 paia di articolazioni alla base della validazione del punteggio GLOESS) si sono dimostrati in grado di intercettare la risposta dell’infiammazione sinoviale al trattamento con secukinumab (sia ininterrotto che dopo switch da placebo) dal basale alla settimana 24 in maniera simile rispetto a quanto osservato con il punteggio GLOESS convalidato, supportando la messa a punto di un sistema di punteggio basato su un numero ridotto di valutazioni articolari che potrebbe aumentare la praticità dell’esame ecografico, riducendo al contempo i tempi complessivi necessari per la valutazione.

A questo punto, sono necessari studi ulteriori per confermare la validità e l’utilità dei punteggi ecografici con set articolare ridotto in coorti diverse di pazienti con PsA.

Riassumendo
Il trial ULTIMATE è il primo studio randomizzato ad aver valutato l’effetto dei DMARD sulla sinovite misurata con la PDUS come end point primario.  Lo studio ha dimostrato la capacità di secukinumab di ridurre in modo rapido e significativo la sinovite, ad indicare un effetto diretto dell’inibizione dell’IL-17 sulla sinovia nei pazienti con PsA.

Poiché la sinovite è un fattore critico per la cartilagine e la distruzione di tessuto osseo nella PsA, i risultati di ULTIMATE (confermati anche mediante valutazione ecografica con set ridotto di articolazioni da questa analisi esplorativa) forniscono, quindi, l’evidenza a supporto dell’ effetto protettivo del farmaco sulla struttura articolare nei pazienti con PsA.

Bibliografia
D’Agostino MA et al. How well does ultrasound-assessed synovitis in reduced joint sets predict the response to secukinumab in patients with active psoriatic arthritis and inadequate response to conventional DMARDs? – exploratory results from a phase 3b study. POS0225; EULAR 2023.

2) D’Agostino MA et al. Response to secukinumab on synovitis using Power Doppler ultrasound in psoriatic arthritis: 12-week results from a phase III study, ULTIMATE. Rheumatology 2022;61:1867–1876; doi:10.1093/rheumatology/keab628